阿爾茨海默病新藥3期數(shù)據(jù)公布，認(rèn)知能力衰退減緩46%
Donanemab在18個月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%。而Leqembi 的3期關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，它在18個月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了27%。Leqembi每兩周給藥一次，Donanemab每四周給藥一次。
TRAILBLAZER-ALZ 2試驗設(shè)計與結(jié)果摘要。圖片來源：《美國醫(yī)學(xué)會雜志》
當(dāng)?shù)貢r間7月17日，美國禮來（LLY.US）公司宣布其已向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了阿爾茨海默病新藥Donanemab的上市申請，F(xiàn)DA預(yù)計2023年年底前做出決定。此外，禮來正在向其他全球監(jiān)管機構(gòu)提交文件，其中大部分將在年底前完成。
如果獲得全面批準(zhǔn)，Donanemab將成為繼日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的Leqembi（通用名：Lecanemab）之后的第二個“里程碑”。7月初，F(xiàn)DA完全批準(zhǔn)Leqembi上市，為該藥的適應(yīng)癥人群（阿爾茨海默病輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段的患者）打開了美國醫(yī)療保險的大門。
阿爾茨海默病是老年人中常見的神經(jīng)退行性疾病。從作用機制來看，Donanemab和Leqembi都通過清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊起作用，這些斑塊被認(rèn)為是阿爾茨海默病的標(biāo)志。如若獲批，兩種藥物或?qū)⒃诎柎暮Ｄ∈袌稣归_激烈對決。
禮來在本周末于荷蘭舉行的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上宣布了其向FDA提交文件的消息，同時展示了3期試驗TRAILBLAZER-ALZ 2的完整數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)同時發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上。
今年5月，禮來公司公布的頂線數(shù)據(jù)（topline data）顯示，Donanemab在18個月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%。而Leqembi 的3期關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，它在18個月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了27%。Leqembi每兩周給藥一次，Donanemab每四周給藥一次。
在禮來3期試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中，亞組分析結(jié)果表明，Donanemab對處于疾病早期階段的試驗參與者更有益，與安慰劑受試者相比，接受Donanemab治療的受試者認(rèn)知和功能的下降減緩了 60%，臨床癡呆評定量表（CDR-SB）顯示，患者認(rèn)知能力衰退減緩了46%。
Donanemab的表現(xiàn)和參與者的年齡有關(guān)，在75歲以下的人群中，阿爾茨海默病綜合評分量表（iADRS）顯示臨床衰退速度減緩了48%，CDR-SB減緩了45%；而對于75歲或以上的參與者，這兩個數(shù)字分別為25%和29%。
Donanemab的副作用更為明顯，3期試驗中有3名患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 （ARIA），隨后死亡，ARIA可能表現(xiàn)為腦腫脹、大腦內(nèi)部或表面的小出血。此前，禮來公司已經(jīng)證實其中2起死亡事件與ARIA有關(guān)，他們懷疑第3起也與此有關(guān)。
這3人中有2個人攜帶一個拷貝的APOE ε4遺傳標(biāo)記，該遺傳標(biāo)記與阿爾茨海默病早期風(fēng)險增加相關(guān)。值得注意的是，研究人員指出，沒有人被開具抗凝劑或抗血小板藥物。Leqembi的臨床數(shù)據(jù)顯示，2名患者的死亡與使用抗凝劑或抗血小板藥物相關(guān)。
總體而言，APOE ε4攜帶者患ARIA-E的風(fēng)險增加，攜帶兩個APOE ε4等位基因拷貝的人的患ARIA-E比率較高，為40.6%，擁有APOE ε4等位基因拷貝的人患有ARIA-E的比率為22.8%，非攜帶者中這一比率為15%。Leqembi的3期試驗中沒有與之相關(guān)的死亡事件。
13.1%的使用Donanemab的患者因不良事件（包括注射反應(yīng)和ARIA-E）而停止治療。雖然患者入組標(biāo)準(zhǔn)不同，且交叉試驗比較遠(yuǎn)非完美，但相比之下，Leqembi的III期試驗中有6.9%的人因不良事件而停止治療。
Donanemab的3期臨床試驗在多樣性上存在不足：該試驗招募的有色人種患者很少，白人以外的種族和民族亞組的結(jié)果在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著。
“我們在這些群體中的人數(shù)非常少，置信區(qū)間非常廣泛，”禮來神經(jīng)科學(xué)研發(fā)副總裁Mark Mintun在新聞發(fā)布會上說。
在來自美國的1251名試驗參與者中，只有兩名是美洲印第安人或阿拉斯加原住民，11名是亞洲人，34名是黑人，71名是西班牙裔。
“這項Donanemab試驗沒有提供足夠的證據(jù)證明美洲印第安人或阿拉斯加原住民，亞洲人，黑人或西班牙裔種族的安全性或有效性，”美國哥倫比亞大學(xué)（Columbia University）神經(jīng)心理學(xué)教授Jennifer Manly和加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）Kacie Deters教授在一篇社論中寫道，“鑒于在這些群體中，許多人因阿爾茨海默病而產(chǎn)生的認(rèn)知障礙和疾病負(fù)擔(dān)不成比例，臨床醫(yī)生、患者和家庭了解已知疾病的局限性至關(guān)重要?！?/span>
Mintun說，在即將進(jìn)行的一項安全性試驗和一項針對有阿爾茨海默病風(fēng)險的人的預(yù)防研究 中，禮來已經(jīng)在患者招募中增加種族和民族多樣性。
除此之外，該研究還將參與者的年齡限制在85歲，但醫(yī)生指出，該藥物可能用于比現(xiàn)實世界年齡大的成年人。
“撇開關(guān)于安全性和有效性的爭論不談，2023年淀粉樣蛋白抗體將從嚴(yán)格控制的臨床試驗世界轉(zhuǎn)移到現(xiàn)實世界，現(xiàn)在重要的是獲取數(shù)據(jù)，無論（這些數(shù)據(jù)）多么不完美，并在不同的人群中實施?！?加州大學(xué)舊金山分校的Eric Widera及其同事在JAMA隨附的社論中寫道。
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