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  山東齊魯揭示乳腺癌耐藥新機(jī)制！發(fā)現(xiàn)新型調(diào)控因子！
  
  2023-07-18 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月15日，來(lái)自山東大學(xué)齊魯醫(yī)院的楊其峰團(tuán)隊(duì)在《Cell Death&Disease》上發(fā)表了名為“HSPB1 facilitates chemoresistance through inhibiting ferroptotic cancer cell death and regulating NF-κB signaling pathway in breast cancer”的研究文章，研究揭示了HSPB1在乳腺癌化療耐藥調(diào)控中的相關(guān)性，而化療耐藥是由化療藥誘導(dǎo)的鐵變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的。我們的研究強(qiáng)調(diào)了HSPB1是乳腺癌化療耐藥的新型調(diào)控因子，為靶向HSPB1可能成為預(yù)防乳腺癌進(jìn)展和克服耐藥性的新型策略提供了可能性。
  
  研究背景
  
  乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占全球女性新發(fā)癌癥病例的24%以上，約占癌癥相關(guān)死亡病例的15%。根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的表達(dá)狀態(tài)，乳腺癌通常被分為四種亞型：A型、B型、HER2富集型和三陰性乳腺癌（TNBC）。TNBC是乳腺癌的一種亞型，其特點(diǎn)是沒(méi)有ER和PR，沒(méi)有HER2擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，占所有浸潤(rùn)性乳腺癌的15-20%。由于TNBC缺乏可藥用的分子驅(qū)動(dòng)因素，化療仍是TNBC患者全身治療的主要手段。然而，內(nèi)在和獲得性耐藥性極大地限制了化療的效率，導(dǎo)致乳腺癌患者的高轉(zhuǎn)移率和不良預(yù)后。因此，研究化療耐藥的分子機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略，提高乳腺癌患者的化療療效。
  
  研究過(guò)程
  
  由于缺乏ER、PR和HER2受體，目前尚無(wú)有效治療TNBC的理想靶點(diǎn)?；熑允谴蠖鄶?shù)TNBC患者的一線治療方法。然而，TNBC是一種侵襲性表型，往往對(duì)化療難治，導(dǎo)致疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，這也是90%以上TNBC患者死亡的原因。因此，尋找新的靶點(diǎn)以闡明其潛在機(jī)制并利用其克服化療耐藥是改善乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。在本研究中，我們證實(shí)了熱休克蛋白β-1（HSPB1）可以阻止乳腺癌細(xì)胞由化療誘導(dǎo)的鐵凋亡，并在介導(dǎo)乳腺癌的進(jìn)展和化療耐藥中發(fā)揮重要作用。
  
  HSPB1是小熱休克蛋白的一員，在應(yīng)激條件下具有高度誘導(dǎo)性。既往研究表明，HSPB1通過(guò)其增殖和抗凋亡功能在多種癌癥中發(fā)揮腫瘤促進(jìn)作用，如食管鱗癌、前列腺癌、舌鱗癌等。然而，HSPB1對(duì)乳腺癌進(jìn)展和化療耐藥的影響及其機(jī)制尚未得到充分探討。在本研究中，我們根據(jù)從多個(gè)公開(kāi)數(shù)據(jù)集獲得的結(jié)果，確定了HSPB1在乳腺癌組織中的上調(diào)表達(dá)，并利用我們隊(duì)列中的組織進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。此外，HSPB1的高表達(dá)與乳腺癌患者較差的預(yù)后相關(guān)。
  
  NF-κB是一種著名的轉(zhuǎn)錄因子，參與多種細(xì)胞因子的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，在HSPB1表達(dá)缺失組中，白介素6（IL6）的表達(dá)量較高，且HSPB1敲除導(dǎo)致的IL6表達(dá)抑制可通過(guò)IKβ-α敲除得到挽救。IL6可由腫瘤組織中的多種細(xì)胞分泌，包括髓系細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞。我們的研究結(jié)果顯示，HSPB1過(guò)表達(dá)促進(jìn)了IL6的分泌，而HSPB1敲除則導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞IL6分泌減少。一項(xiàng)先前的研究報(bào)道，高血清IL6濃度與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。此外，有報(bào)道稱IL6家族成員可促進(jìn)細(xì)胞遷移、血管生成以及巨噬細(xì)胞的招募和浸潤(rùn)。因此，我們進(jìn)一步研究了HSPB1誘導(dǎo)的IL6在乳腺癌進(jìn)展和免疫浸潤(rùn)中的作用。結(jié)果表明，HSPB1表達(dá)細(xì)胞的條件培養(yǎng)液可顯著促進(jìn)癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的遷移以及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVECs)的血管生成，而加入IL6中和抗體后，可抑制IL6的作用。然而，HSPB1與乳腺癌M2極化之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步闡明?？傊?，IL6在HSPB1介導(dǎo)的惡性行為中顯示了重要作用，HSPB1可能通過(guò)調(diào)節(jié)乳腺癌中NF-κB的活性參與了IL6的調(diào)控功能。
  
  研究意義
  
  我們的研究結(jié)果揭示了HSPB1是一個(gè)重要的耐藥因子，它可以通過(guò)促進(jìn)NF-κB信號(hào)通路的激活來(lái)抑制化療誘導(dǎo)的乳腺癌鐵變態(tài)反應(yīng)。我們的觀察結(jié)果為靶向HSPB1并結(jié)合抗癌藥物誘導(dǎo)鐵蛋白沉積提供了基礎(chǔ)依據(jù)，是克服乳腺癌化療耐藥的潛在治療策略。
  
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