顯著提升實(shí)體瘤治療效果，邦耀生物開發(fā)出創(chuàng)新型CAR-T
近日，邦耀生物與華東師范大學(xué)杜冰教授、劉明耀教授團(tuán)隊(duì)，以及上海長征醫(yī)院泌尿外科任善成教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為：LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment 的論文。
該研究開發(fā)了一種分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞——LIGHT CAR-T，不僅可以直接激活HVEM增加CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，還可以激活表達(dá)LTβR的細(xì)胞重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步提高CAR-T在實(shí)體腫瘤中的治療效果。
該技術(shù)產(chǎn)品基于邦耀生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)（HyperTCell®）開發(fā)，有望在CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究中取得突破。
嵌合抗原T細(xì)胞療法（CAR-T）在治療血液惡性腫瘤上取得了突破性進(jìn)展，但在實(shí)體瘤的應(yīng)用中由于受腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞浸潤少、持久性較低以及殺傷功能弱，使得傳統(tǒng)CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的臨床治療效果并不理想。
已有研究表明，LIGHT（又稱腫瘤壞死因子超家族成員14（TNFSF14/CD258）），主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）以及未成熟的樹突狀細(xì)胞（DC），其可通過誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤血管正常化和高內(nèi)皮小靜脈的形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLSs）的重建，能夠全面提升機(jī)體的抗腫瘤免疫效果。LIGHT獨(dú)特的免疫微環(huán)境重塑功能給CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤中治療效果的提升帶來了希望。
LIGHT因子：重塑腫瘤免疫微環(huán)境
邦耀生物攜手華東師范大學(xué)以及上海長征醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)先利用癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫對(duì)TLSs與各類癌癥良好預(yù)后的相關(guān)性以及腫瘤免疫浸潤進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高表達(dá)LIGHT/TNFSF14、CCL19、CCL21以及CXCL13等TLSs特征基因的腫瘤患者具有更高的免疫浸潤和預(yù)后，且LIGHT的表達(dá)與免疫ESTIMATE評(píng)分呈正相關(guān)，提示了在免疫評(píng)分較低的腫瘤患者中引入更多LIGHT因子，有利于促進(jìn)TLSs的生成從而提升腫瘤免疫的治療效果。
通過檢測(cè)LIGHT對(duì)患者腫瘤來源的基質(zhì)CAF細(xì)胞的作用，結(jié)果顯示重組hLIGHT在mRNA和蛋白水平上均明顯增加了CCL19的表達(dá)。此外，共表達(dá)LIGHT的小鼠OT-1 T細(xì)胞在小鼠B16F10黑色素瘤模型中表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤浸潤和清除能力。此外，T細(xì)胞、DC細(xì)胞、B細(xì)胞、髓系細(xì)胞、腫瘤內(nèi)高內(nèi)皮微靜脈在LIGHT-OT-1細(xì)胞處理的小鼠中有顯著的共定位，表明LIGHT通過促進(jìn)TLSs樣結(jié)構(gòu)重塑了腫瘤免疫微環(huán)境。
LIGHT CAR-T：安全有效，增強(qiáng)抗腫瘤效果
為證實(shí)LIGHT在過繼性免疫細(xì)胞治療中的優(yōu)勢(shì)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向典型的冷腫瘤前列腺癌，制備了分泌LIGHT的PSMA CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)二代CAR-T（Pbbz CAR-T）相比，LIGHT CAR-T細(xì)胞（Pbbz-LV CAR-T）顯著增強(qiáng)了T細(xì)胞存活、增殖及細(xì)胞殺傷能力。并能夠在前列腺癌動(dòng)物模型中，顯著延長荷瘤小鼠的生存期，并明顯提升免疫細(xì)胞浸潤以及趨化因子表達(dá)，且未觀察到明顯的組織病變，提示了Pbbz-LV CAR-T在提升抗腫瘤效果的同時(shí)，具有較高的安全性。
值得一提的是，論文的共同通訊作者上海長征醫(yī)院泌尿外科任善成教授長期從事前列腺癌的臨床和基礎(chǔ)研究，對(duì)前列腺癌免疫微環(huán)境調(diào)控和創(chuàng)新治療技術(shù)的開發(fā)具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。
基于本論文的研究，邦耀生物已聯(lián)合任善成教授開啟了針對(duì)前列腺癌的自體/異體通用型PSMA-CAR-T的探索性臨床研究，旨在評(píng)估PSMA-CAR-T在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望實(shí)現(xiàn)CAR-T在實(shí)體瘤中的治療。
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