新方法促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中存活和增殖
腫瘤會(huì)為抵抗癌癥的免疫細(xì)胞（比如T細(xì)胞）創(chuàng)造一個(gè)不利的環(huán)境。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校和中國(guó)西安交通大學(xué)的研究人員對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造而改善它們的存活和增殖，即便在不利的腫瘤環(huán)境中也是如此。相關(guān)研究結(jié)果于2020年2月3日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors”。
論文共同通訊作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士及其研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種方法來(lái)提供刺激信號(hào)，使得尋找癌癥的免疫細(xì)胞---嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）,它們經(jīng)過(guò)基因改造而能夠?qū)ふ液蜌⑺捞囟ǖ陌┌Y---超負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，簡(jiǎn)言之，利用一種刺激信號(hào)激活CAR-T細(xì)胞。他們的臨床前發(fā)現(xiàn)提供了一種新的方法來(lái)讓這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞增殖，同時(shí)避免激活可能引起脫靶副作用的其他免疫細(xì)胞。
論文共同通訊作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心博士后助理研究員Yang Xu博士說(shuō)，“我們的研究是想看看我們是否可以找到一種替代策略，這樣我們就可以為T(mén)細(xì)胞提供增殖信號(hào)，同時(shí)還可告訴它們?cè)诤螘r(shí)何地增殖，從而在整體上對(duì)這些T細(xì)胞的活性造成更少的影響。”
研究針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞免疫療法
作為一種細(xì)胞免疫療法，CAR-T細(xì)胞免疫療法涉及從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行基因改造，使得它們能夠?qū)ふ以诒砻嫔铣尸F(xiàn)出特定分子靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞，然后將它們重新輸注回相同的患者體內(nèi)以抵抗癌癥。
通過(guò)臨床免疫治療計(jì)劃，這些研究人員設(shè)計(jì)出針對(duì)霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和白血病的新型試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞療法，這些CAR-T細(xì)胞療法正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。
Xu說(shuō)，科學(xué)家們正在努力尋找使得CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中有效的方法，畢竟實(shí)體瘤對(duì)這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞并不友善。在實(shí)體瘤內(nèi)部，T細(xì)胞無(wú)法充分利用血液中的營(yíng)養(yǎng)物來(lái)幫助它們生長(zhǎng)和增殖。Xu說(shuō)，“我們可能改善這種情形的一種方法是向這些T細(xì)胞提供次級(jí)信號(hào)，以使得它們即使在非常不利的環(huán)境中也能維持它們的增殖?！?/span>
研究發(fā)現(xiàn)
首先，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān)刺激分子IL-23功能的重要見(jiàn)解。他們確定這種刺激分子的受體僅在抵抗癌癥的T細(xì)胞被激活時(shí)才會(huì)出現(xiàn)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，他們想知道他們是否可以對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得它們自我產(chǎn)生這種增殖信號(hào)，而且僅在抵抗腫瘤的T細(xì)胞中自我產(chǎn)生。
Xu說(shuō)，“我們認(rèn)為：也許我們可以用這種方式選擇性地向遇到腫瘤的T細(xì)胞提供增殖信號(hào)，而不激活腫瘤內(nèi)的旁觀者細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們向T細(xì)胞中加入IL-23時(shí)，當(dāng)這些T細(xì)胞被激活時(shí)，這種刺激因子改善了它們的增殖，這種方法對(duì)未被激活的T細(xì)胞沒(méi)有任何影響?！?/span>
這些研究人員隨后報(bào)道了一種對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行基因改造以產(chǎn)生IL-23的方法。更具體地說(shuō)，他們對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行了基因改造，使得當(dāng)它們識(shí)別出腫瘤并被刺激而殺死腫瘤時(shí)，它們也會(huì)被刺激而產(chǎn)生IL-23，從而幫助它們?cè)鲋场?/span>
Xu說(shuō)，“如果你考慮自己的免疫系統(tǒng)，它會(huì)以非常嚴(yán)格的方式受到調(diào)節(jié)。你想要識(shí)別感染或腫瘤的T細(xì)胞增殖以增加它們?cè)谀[瘤內(nèi)部的數(shù)量。你不想要對(duì)感染沒(méi)有特異性的其他細(xì)胞被激活。不然的話，你可能會(huì)全身免疫激活，導(dǎo)致皮膚過(guò)敏等副作用。我們預(yù)計(jì)IL-23僅由被激活的T細(xì)胞（即遇到腫瘤細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞）產(chǎn)生并作用于它們?！?/span>
這些研究人員在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和胰腺癌的小鼠模型中證實(shí)了他們的這種增加CAR-T細(xì)胞增殖的方法。他們正計(jì)劃繼續(xù)開(kāi)展他們的研究工作，以發(fā)現(xiàn)以其他方式改進(jìn)這些經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞的功能，比如增強(qiáng)它們的代謝活性，使得它們能夠在營(yíng)養(yǎng)不足的腫瘤中更好地發(fā)揮功能。
他們還相信這一新發(fā)現(xiàn)可能改善目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試的試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞療法。Dotti說(shuō)，其他的試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)，比如北卡羅來(lái)納大學(xué)針對(duì)小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)，采用了一種不同的策略來(lái)增強(qiáng)腫瘤內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，這種策略利用一種稱為IL-15的刺激信號(hào)。
Dotti說(shuō)，“我們目前正在評(píng)估一種針對(duì)小兒成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者的試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫療法，所使用的CAR-T細(xì)胞組成性地產(chǎn)生一種不同的細(xì)胞因子，即IL-15。在臨床前模型中，IL-23設(shè)計(jì)似乎甚至優(yōu)于IL-15策略。我們希望在不久的將來(lái)在臨床中針對(duì)諸如胰腺癌之類(lèi)的實(shí)體瘤臨床開(kāi)發(fā)這種療法。”
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
