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  唐本忠院士等發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)乳腺癌免疫治療的新策略
  
  2023-07-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，香港中文大學(xué)唐本忠院士、廣西醫(yī)科大學(xué)潘靈輝教授及廣州醫(yī)科大學(xué)張?zhí)旄唤淌诠餐凇禖ell Reports Physical Science》發(fā)表了題為“Platelet-derived exosomes hybrid liposomes facilitate uninterrupted singlet oxygen generation to enhance breast cancer immunotherapy”的研究論文，并被遴選為當(dāng)期封面文章。該研究設(shè)計(jì)了一種由血小板外泌體雜化脂質(zhì)體構(gòu)成的納米囊泡，共載聚集誘導(dǎo)的發(fā)射光敏劑和氯過氧化物酶，命名為DCHL。DCHL可靶向腫瘤組織，持續(xù)產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2），促進(jìn)全身腫瘤免疫，并在乳腺癌小鼠模型中取得了良好的治療效果。該研究為后續(xù)混合脂質(zhì)體腫瘤治療系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了一種新的途徑。
  
  研究背景
  
  免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大癌癥治療方法，是近年來應(yīng)用研究和臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐先進(jìn)的研究領(lǐng)域之一。此外，隨著免疫治療機(jī)制相關(guān)研究的迅速推進(jìn)，免疫治療已成功應(yīng)用于癌癥的臨床治療。基于活性氧的抗腫瘤治療(如光動(dòng)力治療、放射治療、化學(xué)動(dòng)力治療、聲動(dòng)力治療等)可有效引起腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)和T細(xì)胞浸潤，從而引起全身免疫反應(yīng)，已被大量前期研究證實(shí)，是促進(jìn)腫瘤免疫療效的一種非常有效的途徑。其中，具有聚集誘導(dǎo)發(fā)射(AIE)發(fā)光的光敏劑(AIEgens)可以在光照條件下有效地產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)殺死腫瘤細(xì)胞，已被用于治療癌癥。
  
  此外，聚集體誘導(dǎo)的發(fā)光裝置還具有制備簡單、耐光漂白、熒光特性優(yōu)異、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。近年來在光動(dòng)力治療(PDT)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，并取得了很大的進(jìn)展，具有潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。然而，1O2的壽命通常很短(<0.04 μs)。光反應(yīng)結(jié)束后，1O2會(huì)迅速湮滅，因此其作用距離相對(duì)有限。大量產(chǎn)生1O2需要持續(xù)的光照，但長期的光照會(huì)造成皮膚損傷和其他不良副作用。因此，需要開發(fā)能夠在腫瘤部位持續(xù)產(chǎn)生1O2的策略，以提高PDT和免疫治療的療效。
  
  研究表明，與傳統(tǒng)的1O2誘導(dǎo)腫瘤動(dòng)態(tài)療法相比，酶動(dòng)態(tài)療法因其生產(chǎn)效率高，不受腫瘤缺氧和外界刺激的限制而備受關(guān)注。酶動(dòng)態(tài)療法利用氯過氧化物酶(CPO)與過氧化氫(H2O2)催化氯化物生成次氯酸(HClO)并形成1O2。
  
  因此，酶動(dòng)力療法也被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤免疫治療的潛在候選療法。然而，酶的動(dòng)態(tài)治療過程受到過氧化氫含量的限制。過氧化氫含量有限(約100 μM)和谷胱甘肽(GSH;2-10 mM)細(xì)胞內(nèi)可有效抑制酶動(dòng)力治療的抗腫瘤作用。目前迫切需要通過改變腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)酶動(dòng)力治療的效果。值得注意的是，PDT驅(qū)動(dòng)的線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)Э蓪?dǎo)致細(xì)胞內(nèi)生成過氧化氫，PDT產(chǎn)生的1O2可消耗GSH。因此，假設(shè)PDT聯(lián)合酶動(dòng)力治療可以實(shí)現(xiàn)不間斷的1O2生成，從而增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答。
  
  研究過程
  
  本研究設(shè)計(jì)了血小板外泌體雜化脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)(命名為血小板源性外泌體雜化脂質(zhì)體共載DPDPy和CPO [DCHL])，將CPO和AIE光敏劑DPDPy載至腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)持續(xù)生成1O2，增強(qiáng)酶動(dòng)力治療和腫瘤免疫治療。先前的許多研究表明，血小板來源的外泌體可以保留血小板膜的p -選擇素蛋白，并可以靶向腫瘤細(xì)胞。
  
  血小板外泌體雜化脂質(zhì)體既具有脂質(zhì)體的高載藥能力，又具有血小板外泌體的腫瘤靶向能力，是具有較高臨床轉(zhuǎn)化潛力的藥物載體。同時(shí)制備的AIE分子DPDPy具有較高的1O2生成能力和光漂抗性。具體來說，DCHL靶向腫瘤細(xì)胞后，脂質(zhì)體在光照下被破壞，釋放DPDPy和CPO, DPDPy產(chǎn)生1O2，導(dǎo)致線粒體損傷，產(chǎn)生大量過氧化氫。隨后，CPO利用過氧化氫和氯化物合成HClO，作為第二步(與CPO無關(guān))，HClO與過氧化氫反應(yīng)生成1O2，從而繼續(xù)引起氧化應(yīng)激和ICD。腫瘤相關(guān)抗原可刺激免疫系統(tǒng)，引起樹突狀細(xì)胞成熟和T細(xì)胞活化浸潤，引起全身免疫反應(yīng)。研究人員還建立了小鼠雙側(cè)皮下腫瘤模型和小鼠腫瘤復(fù)發(fā)再攻模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用DCHL系統(tǒng)治療原發(fā)腫瘤可導(dǎo)致遠(yuǎn)端腫瘤的實(shí)質(zhì)性抑制;然而，小鼠淋巴結(jié)中活化的樹突狀細(xì)胞數(shù)量和遠(yuǎn)處腫瘤中的CD8+ T細(xì)胞數(shù)量均顯著增加。手術(shù)切除后，血液中中央記憶T (central memory T, TCM)細(xì)胞數(shù)量明顯增加，可明顯延緩腫瘤的再攻擊和復(fù)發(fā)。
  
  研究意義
  
  總之，DCHL系統(tǒng)可以為后續(xù)的混合脂質(zhì)體腫瘤治療系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供一個(gè)很好的思路，具有很高的臨床應(yīng)用潛力。
  
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