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  復(fù)旦大學(xué)呂鳴芳/唐建國(guó)/張文宏發(fā)現(xiàn)肺的免疫防御新機(jī)制
  
  2023-08-02 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，復(fù)旦大學(xué)呂鳴芳、唐建國(guó)及張文宏共同在著名期刊《PLOS Pathogens》上發(fā)表了題為“Acyloxyacyl hydrolase promotes pulmonary defense by preventing alveolar macrophage tolerance”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，在缺乏?；人崴饷福ˋOAH）的小鼠中，AMs更有可能產(chǎn)生耐受性。AOAH是降解和滅活LPS的宿主脂肪酶，與Aoah+/+ AMs（攜帶AOAH的肺泡巨噬細(xì)胞）相比，Aoah-/- AMs（缺乏AOAH的肺泡巨噬細(xì)胞）對(duì)LPS刺激的反應(yīng)較弱，吞噬作用較弱。在氣道的先天刺激下，Aoah-/-小鼠上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來(lái)源的趨化因子/細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少。
  
  研究背景
  
  肺泡巨噬細(xì)胞(AM)位于氣液界面，是宿主抵御吸入病原體的第一線。AM除了直接吞噬和殺滅微生物外，還通過(guò)分泌炎性細(xì)胞因子和趨化因子招募中性粒細(xì)胞來(lái)清除病原體。缺乏肺泡巨噬細(xì)胞或肺泡巨噬細(xì)胞反應(yīng)低下的小鼠，中性粒細(xì)胞募集減少，無(wú)法控制肺部感染。
  
  巨噬細(xì)胞對(duì)低劑量的微生物相關(guān)分子模式(MAMP)產(chǎn)生反應(yīng)后，它們通常對(duì)后續(xù)的MAMP刺激產(chǎn)生低反應(yīng)。這種現(xiàn)象通常被稱(chēng)為“耐受”，被認(rèn)為可以保護(hù)宿主免受過(guò)度或長(zhǎng)期炎癥造成的損害，但炎癥反應(yīng)性的降低可能會(huì)增加繼發(fā)性感染的易感性。膿毒癥大鼠肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)離體LPS刺激反應(yīng)減弱，吞噬和殺菌能力下降，更易發(fā)生肺部感染。值得注意的是，在呼吸道流感病毒感染消退后，AM在幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)仍然保持耐受，在MAMP再次刺激下，NF- κ B的激活和趨化因子的產(chǎn)生減少。在二次細(xì)菌攻擊后，感染后小鼠的肺內(nèi)中性粒細(xì)胞募集減少，細(xì)菌負(fù)荷顯著增加，這表明AM衍生的趨化因子和中性粒細(xì)胞募集在肺防御中是不可或缺的。
  
  乙酰氧酰基水解酶(AOAH)是一種宿主脂肪酶，通過(guò)從脂質(zhì)a部分去除二級(jí)脂肪酰基鏈來(lái)滅活LPS。雖然有許多機(jī)制可以抑制體內(nèi)的LPS刺激，但AOAH是組織中解毒LPS所必需的。重要的是，AOAH縮短了內(nèi)毒素耐受的持續(xù)時(shí)間。持續(xù)的LPS刺激使巨噬細(xì)胞處于耐受狀態(tài)，需要通過(guò)AOAH使LPS去?；瘉?lái)恢復(fù)巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。
  
  研究過(guò)程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員之前發(fā)現(xiàn)，AOAH是防止lps暴露小鼠腹膜巨噬細(xì)胞長(zhǎng)期內(nèi)毒素耐受所必需的。在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AOAH還可能通過(guò)降低腸道中生物活性LPS的豐度而使肺泡巨噬細(xì)胞(AMs)增敏。
  
  研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，來(lái)自遠(yuǎn)端皮下注射部位的循環(huán)LPS或直腸內(nèi)注射LPS可以耐受AM，而減少結(jié)腸共生革蘭氏陰性菌的抗生素治療可以阻止小鼠對(duì)AM的耐受。重要的是，TLR4感知是Aoah -/- AM維持耐受所必需的。研究人員得出的結(jié)論是，AOAH通過(guò)脫?；c道內(nèi)共生的LPS，阻止AM耐受，從而增加對(duì)肺部感染的抵抗力。
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)Aoah -/-小鼠腸道中生物活性LPS含量升高時(shí)，AM會(huì)產(chǎn)生耐受性。之前，研究人員發(fā)現(xiàn)Aoah -/-小鼠肺上皮細(xì)胞也被腸源性LPS脫敏。由于肺上皮細(xì)胞對(duì)肺部固有免疫的形成至關(guān)重要，上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的脫敏可能會(huì)增加肺部感染的易感性。
  
  研究人員還發(fā)現(xiàn)Aoah -/-小鼠的糞便中含有比野生型小鼠更多的生物活性LPS。AOAH mRNA在小腸和大腸中表達(dá)，主要在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中表達(dá)，這兩種細(xì)胞都可以吸收革蘭氏陰性菌或脂多糖，并對(duì)脂多糖進(jìn)行脫?；?。AOAH也可能被非AOAH產(chǎn)生細(xì)胞分泌和吸收，并使LPS去乙?；４送?，胞外AOAH可能作用于腸腔內(nèi)的LPS。
  
  先前，研究人員發(fā)現(xiàn)，在LPS腹腔注射后，耐受Aoah -/-的腹腔巨噬細(xì)胞增加了TLR信號(hào)負(fù)調(diào)節(jié)因子IRAK-M的表達(dá)，而Aoah -/-小鼠肺上皮細(xì)胞誘導(dǎo)了另一種負(fù)調(diào)節(jié)因子A20的表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)，LPS刺激前后，Aoah -/- am中SOCS-1表達(dá)上調(diào)，而IRAK-M、A20和SHIP表達(dá)不變。SOCS-1負(fù)調(diào)控TLR信號(hào)，并負(fù)責(zé)內(nèi)毒素耐受。與研究結(jié)果一致，Aoah -/- AMs在LPS再刺激下增加了SOCS-1的表達(dá)并減少了糖酵解。
  
  由于AMs是抵抗空氣傳播病原體的第一道防線，并且可以在較小干擾下獲得用于研究，因此研究人員主要關(guān)注這些細(xì)胞，而沒(méi)有研究其他可能參與肺宿主防御的細(xì)胞。
  
  在之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)AOAH通過(guò)滅活吸入的LPS或進(jìn)入肺內(nèi)的革蘭陰性菌產(chǎn)生的LPS來(lái)促進(jìn)急性肺損傷的恢復(fù)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)去乙?；c道共生脂多糖，AOAH可使肺上皮細(xì)胞對(duì)過(guò)敏原刺激敏感。在此，研究人員提供了證據(jù)表明，該酶通過(guò)去?；c道內(nèi)的LPS，也為肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)行肺部抗菌防御做好準(zhǔn)備。因此，這種高度保守的酶通過(guò)降解內(nèi)源性和外源性到達(dá)肺的LPS來(lái)調(diào)節(jié)肺黏膜免疫。
  
  AOAH小鼠肺部更容易感染銅綠假單胞菌（摘自PLOS Pathogens ）
  
  研究意義
  
  總得來(lái)說(shuō)，AOAH在一定程度上通過(guò)滅活腸道中的LPS來(lái)調(diào)節(jié)肺粘膜免疫。該研究揭示了一種以前未被重視的機(jī)制，即通過(guò)腸—肺軸調(diào)節(jié)肺免疫防御。
  
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