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  山大齊魯醫(yī)院：抑制乳腺癌進展新策略！克服他莫昔芬耐藥
  
  2023-08-02 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  ERα信號失調與雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌患者的內分泌耐藥和終復發(fā)有關。因此，確定新的ERα調節(jié)因子對于充分理解內分泌耐藥機制是必要的。
  
  在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)與ER -細胞相比，circRNA-SFMBT2在ER+乳腺癌細胞中高表達，并發(fā)現(xiàn)高circRNA-SFMBT2水平與ER+乳腺癌患者較大的腫瘤大小和不良預后相關。體外和體內實驗均證實circRNA-SFMBT2水平與ERα蛋白水平呈正相關，提示circRNA-SFMBT2在ERα信號通路中具有調控作用。此外，我們發(fā)現(xiàn)，circRNA-SFMBT2的生物生成可以通過RNA結合蛋白抖動(QKI)來促進，并且在ER+乳腺癌中，circRNA-SFMBT2表達水平的升高促進了細胞生長和他莫昔芬耐藥。在機制上，circRNA-SFMBT2具有特異的三級結構，使其與ERα具有較高的結合親和力，并允許其與ERα的AF2和DBD結構域相互作用，從而使RNF181募集到ERα的AF1結構域。此外，circRNA-SFMBT2/RNF181軸差異調控K48連鎖和K63連鎖的ERα泛素化，從而增強ERα穩(wěn)定性，導致ERα靶基因表達增加和腫瘤進展。綜上所述，circRNA-SFMBT2是ERα信號通路的重要調節(jié)因子，拮抗circRNA-SFMBT2表達可能構成乳腺癌的潛在治療策略。
  
  研究背景
  
  選擇性ER調節(jié)劑他莫昔芬可以通過競爭性抑制雌激素結合拮抗ERα轉錄激活來控制乳腺癌進展，被認為是ER+乳腺癌內分泌治療的主要選擇。盡管他莫昔芬為乳腺癌患者帶來了令人鼓舞的結果，但許多接受治療的患者會產生耐藥性并終復發(fā);因此，他莫昔芬耐藥是乳腺癌治療中的一個主要問題。
  
  臨床研究表明，在大多數(shù)內分泌耐藥的乳腺癌患者中仍存在功能性ERα，而ESR1突變主要與芳香化酶抑制劑耐藥相關，而與他莫昔芬耐藥無關，這意味著ERα在他莫昔芬耐藥[5]的發(fā)生中可能起著潛在的作用。ERα屬于一類由雌激素結合激活的配體依賴性轉錄因子，具有典型的核受體結構，包括AF1結構域、DNA結合結構域(DBD)和配體結合結構域(LBD)。一般來說，AF1結構域介導配體非依賴性細胞生長，而位于LBD的AF2結構域控制配體依賴性細胞生長。此外，DBD是一個不依賴配體的結構域，介導ERα和雌激素反應元件(ERE)之間的相互作用。值得注意的是，非配體依賴性ERα的激活可以避免腫瘤對配體雌激素的依賴，促進內分泌耐藥[10]的發(fā)展。此外，大量研究表明ERα的翻譯后修飾，如ERα泛素化和乙酰化，與乳腺癌進展和內分泌耐藥密切相關。例如，RNF181通過增強K63連接的泛素化和ERα的穩(wěn)定來促進乳腺癌進展。TRIM56通過與乳腺癌中ERα的AF1結構域相互作用而發(fā)揮類似的作用。LIM蛋白Ajuba可靶向DBC1和CBP/p300使ERα乙?；?，增強ERα靶基因的表達，誘導乳腺癌細胞對他莫昔芬耐藥。鑒于ERα信號的失調是導致乳腺癌進展和內分泌耐藥的原因，進一步研究新的ERα信號調節(jié)因子將有助于開發(fā)更有效的治療策略，克服內分泌耐藥和抑制腫瘤進展。
  
  研究過程
  
  circRNA-SFMBT2在乳腺癌中的特征
  
  我們重新分析了來自GEO的兩個公共數(shù)據(jù)集，以研究乳腺癌組織和他莫昔芬耐藥細胞中的circRNA表達譜。我們的分析表明，9種circRNA的表達在乳腺癌組織和他莫昔芬耐藥細胞中均上調。我們使用circos圖來可視化9個circRNA候選基因的基因組分布概況。隨后的qPCR分析證實，circRNA-SFMBT2在ER+乳腺癌細胞中的表達高于在ER陰性(ER-)細胞中的表達。此外，從MCF10A正常乳腺上皮細胞到其癌前衍生細胞系(MCF10AT)及其惡性衍生細胞系(MCF10A1A和MCF10A1H)， circRNA-SFMBT2的表達似乎隨著惡性程度的增加而增加?；谶@些觀察結果，我們終選擇circRNA-SFMBT2作為進一步研究的較佳靶點。
  
  乳腺癌中的circRNA表達譜和circRNA- SFMBT2的特征
  
  研究成果
  
  泛素化修飾是一種重要的翻譯后修飾，在正常生理和疾病狀態(tài)下參與許多細胞過程。我們的結果表明，circRNA-SFMBT2與乳腺癌中的泛素-蛋白酶體通路顯著相關。值得注意的是，在ERα陽性細胞中，circRNA-SFMBT2可以控制非蛋白水解泛素化以穩(wěn)定ERα蛋白，支持circRNA-SFMBT2在ERα信號調節(jié)中的作用。此外，我們的研究表明，在ERα陽性細胞中，circRNA-SFMBT2可以作為支架招募RNF181來調節(jié)ERα蛋白水平。RNF181/circRNA-SFMBT2/ERα三元復合物減少了泛素化介導的ERα降解，并激活了ERα信號通路，從而促進乳腺癌細胞生長和他莫昔芬耐藥。雖然RNF181-ERα相互作用在之前的文獻中已經描述過，但我們的研究首次揭示了RNF181以依賴于其RNA結合能力的方式發(fā)揮其泛素連接酶活性，并且RNF181調節(jié)的ERα高效泛素化需要circRNA-SFMBT2。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了ERα的泛素化機制，從而為circRNA-SFMBT2在蛋白質代謝調節(jié)中的作用提供了新的見解。
  
  綜上所述，我們的研究表明，circRNA-SFMBT2可以協(xié)調ERα的激活，并使乳腺癌細胞對他莫昔芬耐藥。這些觀察結果表明，拮抗circRNA-SFMBT2表達可能作為克服他莫昔芬耐藥和抑制乳腺癌進展的替代或補充策略。
  
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