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  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)胰腺癌治療的重要因子
  
  2023-08-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月31日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳皓、蔣玲曦和沈柏用聯(lián)合在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Schwann cells regulate tumor cells and cancer-associated fibroblasts in the pancreatic ductal adenocarcinoma microenvironment”的研究論文，研究中PDAC組織微陣列（TMA）的免疫組織化學(xué)（IHC）染色顯示了腫瘤中雪旺細(xì)胞的位置。此外，整合的單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和基于微陣列的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST）揭示了與雪旺細(xì)胞相鄰的腫瘤細(xì)胞和CAF的異質(zhì)性。此外，體外和體內(nèi)功能測定和藥理學(xué)抑制驗(yàn)證了雪旺細(xì)胞的惡性和潛在機(jī)制。
  
  研究背景
  
  盡管過去幾十年癌癥研究的進(jìn)步有助于許多類型癌癥的總生存期（OS）穩(wěn)步增加，但胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的預(yù)后仍然是所有癌癥中較差的（5年OS：8-10%）。缺乏可靠的早期診斷檢測和/或?qū)o助治療的耐藥性是導(dǎo)致PDAC預(yù)后不良的原因。PDAC的特征是致密的纖維化基質(zhì)，由癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），免疫抑制細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞組成。CAF分泌熱帶因子和細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致一線化療反應(yīng)率低。與CAFs相比，有限的研究已經(jīng)研究了PDAC基質(zhì)中的神經(jīng)細(xì)胞。
  
  除神經(jīng)元外，神經(jīng)病變的另一個(gè)關(guān)鍵組成部分是雪旺細(xì)胞，這是周圍神經(jīng)中的主要細(xì)胞類型。值得注意的是，在人類和小鼠的胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）病變周圍都可以檢測到雪旺細(xì)胞。盡管如此，雪旺細(xì)胞對(duì)胰腺的貢獻(xiàn)尚未得到探索。
  
  此外，雪旺細(xì)胞還可以通過與巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和其他免疫細(xì)胞相互作用，在免疫抑制TME中發(fā)揮重要作用。盡管已經(jīng)探索了雪旺細(xì)胞在癌癥進(jìn)展中的作用，但雪旺細(xì)胞與TME的其他主要成分（尤其是PDAC中的CAFs）之間的潛在相互作用是有限的，雪旺細(xì)胞調(diào)節(jié)PDAC TME的機(jī)制尚未闡明。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了揭示 PDAC 中雪旺細(xì)胞的分布，泛神經(jīng)標(biāo)志物泛素 C 末端水解酶L1（PGP9.5）和三種傳統(tǒng)的雪旺細(xì)胞標(biāo)志物、神經(jīng)生長因子受體（p75NRT）、S100 鈣結(jié)合蛋白B（S100β）和神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP），用于PDAC患者隊(duì)列（n = 187）的IHC染色和免疫熒光（IF）。雪旺細(xì)胞的標(biāo)志物（p75NRT，S100β和GFAP）與PGP9.5共定位，表明胰腺內(nèi)神經(jīng)伴隨著雪旺細(xì)胞。組織學(xué)切片顯示，與非腫瘤組織相比，雪旺細(xì)胞在PDAC中富集。正如預(yù)期的那樣，雪旺細(xì)胞的胰腺內(nèi)面積增加;這與PDAC預(yù)后較差有關(guān)（P = 0.02）;可作為OS的獨(dú)立預(yù)后因素（HR = 1.440，95%CI：1.029–2.015;P = 0.033）。使用蘇木精和伊紅（H&E）染色，我們觀察到雪旺細(xì)胞被基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞包圍。來自癌癥基因組圖譜（TCGA）-PAAD隊(duì)列的大量RNA-seq數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析顯示，上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的顯著激活富集在腫瘤組織中，每個(gè)雪旺細(xì)胞特征的高表達(dá)，表明雪旺細(xì)胞可能與腫瘤細(xì)胞和成纖維細(xì)胞交流，促進(jìn)PDAC的惡性進(jìn)展。
  
  TME中雪旺細(xì)胞蓄積的患病率及其臨床意義
  
  研究意義
  
  總之，目前的研究通過對(duì)單細(xì)胞水平的RNA測序、空間基因表達(dá)譜和組織學(xué)的綜合分析，揭示了神經(jīng)基質(zhì)生態(tài)位中腫瘤細(xì)胞和CAF的異質(zhì)性。該研究進(jìn)一步表明，雪旺細(xì)胞可以通過釋放MDK和IL-1α來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和CAF的惡性進(jìn)展。未來，探索更多關(guān)鍵因子（如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和趨化因子）在塑造神經(jīng)基質(zhì)生態(tài)位中的作用將非常重要。我們希望我們的研究將為考慮雪旺細(xì)胞對(duì)TME中主要細(xì)胞的塑造的影響提供強(qiáng)有力的理由，并闡明針對(duì)雪旺細(xì)胞的個(gè)性化治療。
  
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