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  山大齊魯醫(yī)院揭示乳腺癌治療可靠新靶點(diǎn)
  
  2023-08-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  轉(zhuǎn)錄因子ETS-1激活的LINC01016可明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖活性，增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力，阻滯S期細(xì)胞周期，降低細(xì)胞凋亡率。
  
  近日，山大齊魯醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Death＆Disease》上發(fā)表題為“ETS-1-activated LINC01016 over-expression promotes tumor progression via suppression of RFFL-mediated DHX9 ubiquitination degradation in breast cancers”的研究報(bào)告。通過RNA pull-down分析和質(zhì)譜分析，報(bào)告確定LINC01016通過阻止E3泛素連接酶RFFL與DHX9結(jié)合，從而抑制DHX9蛋白酶體降解，從而競爭性結(jié)合并穩(wěn)定DHX9蛋白。這終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DHX9表達(dá)增加，并激活PI3K/AKT信號，p-AKT、Bcl-2和MMP-9參與。本研究首次揭示了LINC01016/DHX9/PI3K/AKT軸在BC進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，LINC01016可能成為BC患者的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  乳腺癌(BC)是常見的惡性腫瘤之一，2020年有230萬新診斷病例和68.5萬以上婦女死亡。三陰性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的15%，與其他亞型相比，TNBC的預(yù)后較差。許多研究已經(jīng)在遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)水平上探索了TNBC的致病基礎(chǔ)。然而，調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的詳細(xì)分子機(jī)制尚不清楚，亟待進(jìn)一步研究。
  
  蛋白質(zhì)編碼基因約占人類基因組的2%，其中大部分細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄物為非編碼RNA，如長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)，其長度為>200個核苷酸，參與多種生物學(xué)過程。lncRNA的異常表達(dá)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)移中起著重要作用。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，單個lncRNA在BC中的具體作用仍然不清楚。
  
  研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)鑒定出胃癌(GC)樣本中差異表達(dá)的lncRNA，并提交至基因表達(dá)綜合(GEO)數(shù)據(jù)庫(GSE72307)。LINC01016在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織。LINC01016定位于染色體6q21.31，在多種腫瘤類型中檢測到其表達(dá)上調(diào)。Yun等人鑒定出LINC01016是在甲狀腺癌中上調(diào)并與腫瘤發(fā)展相關(guān)的幾個lncRNA之一。Philip等發(fā)現(xiàn)LINC01016在雌激素受體(ER)陽性亞型乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，可能與預(yù)后不良相關(guān)。然而，其功能和潛在的調(diào)控機(jī)制尚未被探索。LINC01016是否在TNBC中起作用尚未見報(bào)道。
  
  LINC01016在包括TNBC亞型在內(nèi)的BC組織中表達(dá)上調(diào)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了LINC01016在人類乳腺癌中的潛在致癌作用。研究團(tuán)隊(duì)確定LINC01016通過競爭性抑制E3泛素連接酶RFFL與DHX9蛋白結(jié)合并穩(wěn)定DHX9蛋白促進(jìn)TNBC細(xì)胞增殖和侵襲，從而激活DHX9介導(dǎo)的PI3K/AKT信號通路加速乳腺腫瘤進(jìn)展。
  
  研究成果
  
  EdU實(shí)驗(yàn)和MTS實(shí)驗(yàn)顯示ETS-1顯著增強(qiáng)BC細(xì)胞的增殖。同樣，ETS-1在Transwell實(shí)驗(yàn)和傷口愈合中增強(qiáng)了BC細(xì)胞的遷移和侵襲。ETS-1過表達(dá)降低了BC細(xì)胞的凋亡率，促進(jìn)細(xì)胞周期向S期進(jìn)展。這些結(jié)果表明，ETS-1激活了LINC01016的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)了BC進(jìn)展。
  
  ETS-1促進(jìn)BC細(xì)胞惡性進(jìn)展
  
  從功能的角度，研究人員發(fā)現(xiàn)LINC01016上調(diào)細(xì)胞內(nèi)DHX9蛋白水平，而不影響DHX9 mRNA的表達(dá)。研究人員假設(shè)LINC01016是DHX9的翻譯后調(diào)節(jié)因子。DHX9存在多種不同的翻譯后修飾，可影響蛋白質(zhì)的功能和穩(wěn)定性，而泛素化修飾是目前研究較多的DHX9蛋白調(diào)控方法。許多不同的DHX9殘基可以被泛素化，包括賴氨酸1048、146、191、417、857和1037 (https://www.genecards.org/)。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)LINC01016在BC細(xì)胞中過表達(dá)與DHX9泛素化降低相關(guān)，而當(dāng)LINC01016被敲低時，觀察到相反的結(jié)果。通過Co-IP和MS分析，研究人員進(jìn)一步確定了E3泛素連接酶RFFL負(fù)責(zé)DHX9的泛素化。先前的研究表明，RFFL可誘導(dǎo)一系列靶蛋白的泛素化和隨后的蛋白酶體降解。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)RFFL過表達(dá)足以通過泛素化和隨后的蛋白酶體依賴性降解機(jī)制降低DHX9蛋白水平。研究人員推測LINC01016通過DHX9和RFFL介導(dǎo)的泛素化依賴機(jī)制促進(jìn)BC細(xì)胞的惡性。LINC01016與DHX9物理結(jié)合，顯著削弱了DHX9與RFFL的共沉淀，并將DHX9與RFFL隔離，從而阻止了DHX9的泛素化和隨后的降解。
  
  通過mRNA測序，研究人員發(fā)現(xiàn)DHX9可能通過激活PI3K/AKT信號通路發(fā)揮其惡性生物學(xué)行為。Western blotting分析顯示，過表達(dá)LINC01016可增加DHX9、MMP-9、p-AKT和Bcl-2的表達(dá)。LINC01016促進(jìn)AKT磷酸化的具體機(jī)制將在未來探索。
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)ETS -1誘導(dǎo)的LINC01016上調(diào)增強(qiáng)了BC細(xì)胞的增殖，遷移，凋亡抗性和細(xì)胞周期進(jìn)程。誘導(dǎo)后，LINC01016通過競爭性結(jié)合抑制RFFL介導(dǎo)的DHX9泛素化，從而保護(hù)這一解旋酶不被蛋白酶體降解，并終增強(qiáng)PI3K/AKT信號傳導(dǎo)。因此，LINC01016和LINC01016介導(dǎo)的DHX9/PI3K/AKT信號通路可能成為TNBC患者治療的可行靶點(diǎn)。
  
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