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  山東大學聯(lián)合廈門大學發(fā)文揭秘肝癌治療新靶點
  
  2023-08-15 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，山東大學研究人員聯(lián)合廈門大學研究人員在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Characterization of circSEC11A as a novel regulator of Iodine-125 radioactive seed-induced anticancer effects in hepatocellular carcinoma via targeting ZHX2/GADD34 axis”的論文。該研究報道了hsa_circ_0000647(circSEC11A)在I-125處理后的肝癌細胞系和組織中高表達，并且是I-125誘導的抗癌作用的關鍵調(diào)節(jié)因子。circSEC11A作為競爭性內(nèi)源性RNA(ceRNA)海綿miR-3529-3p，促進鋅指和同源盒2(ZHX2)的表達，增強I-125誘導的抗癌作用。隨后研究人員進行了雙熒光素酶報告基因?qū)嶒灐NA下拉、RNA免疫沉淀和熒光原位雜交來驗證分子之間的相互作用。然后使用CCK-8、流式細胞術、TUNEL、EdU、transwell和傷口愈合實驗檢測抗癌作用。此外，該研究還報道了ZHX2在轉(zhuǎn)錄上抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)的負調(diào)控因子GADD34，增強I-125在體內(nèi)和體外誘導的抗癌作用?？傊?，研究人員通過miR-3529-3p/ZHX2/GADD34軸介導的ERS確定了circSEC11A作為一種新的i -125誘導的肝癌抗癌作用的調(diào)節(jié)因子。因此，circSEC11A可能成為I-125植入的潛在治療靶點。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌(HCC)是中國癌癥相關死亡的第二大原因，每年大約有40萬人死于肝癌。在中國，大約55%的HCC患者在診斷時處于臨床III期或IV期，只有不到30%的患者可以進行手術切除。在這種情況下，介入治療，包括經(jīng)導管動脈化療栓塞(TACE)、經(jīng)皮消融、碘-125 (I-125)放射性粒子植入，在HCC的綜合治療中發(fā)揮重要作用。與傳統(tǒng)外照射治療不同，放射性粒子植入是一種低劑量率持續(xù)組織間照射治療，適形性高，療效持續(xù)。臨床研究表明，I-125粒子植入可使HCC患者TACE術后兩年生存率從41%提高到59%。然而，由于不同患者HCC組織對I-125的放射敏感性存在差異，放療不敏感HCC患者的治療效果并不理想。因此，在臨床實踐中調(diào)控I-125對HCC誘導抗癌作用的分子機制必須明確。
  
  環(huán)狀RNA (circRNA)于20世紀70年代首次被發(fā)現(xiàn)，由于當時的技術，它被認為是前體RNA剪切錯誤的副產(chǎn)物，沒有功能潛力。然而，circrna已被證明參與各種癌癥的發(fā)展，包括HCC、乳腺癌、肺癌和胰腺癌。CircRNAs可以通過多種分子機制發(fā)揮作用，其中miRNA海綿。雖然有研究揭示了circRNAs在調(diào)節(jié)HCC細胞凋亡和增殖中的作用，但很少有研究探討circRNAs在i -125誘導的HCC抗癌作用中的功能。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  闡明I-125治療肝癌的分子作用機制已成為臨床研究的重點，是臨床實踐中亟待解決的問題。之前的研究揭示了eif2 α誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路在調(diào)節(jié)i -125誘導的抗肝癌作用中的作用。然而，這一通路的上游調(diào)控機制仍不清楚。基于之前的研究以及circRNAs和ZHX2在調(diào)節(jié)放射敏感性中的潛在作用，研究人員進行了RNA-seq來鑒定I-125治療后差異表達的circRNAs和mrna。此外，研究人員還通過ChIP-seq鑒定了ZHX2的潛在靶點，這也與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑有關。研究人員發(fā)現(xiàn)了circSEC11A/miR-3529-3p/ZHX2/GADD34軸在調(diào)節(jié)i -125誘導的肝癌抗癌中的重要作用。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)低劑量輻射誘導的circMETRN在膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)揮致癌作用，并作為miR-4709-3p的海綿調(diào)節(jié)放射敏感性。此外，基于臨床樣本的研究表明，circ_0071662不僅在HCC中表達下調(diào)并具有作為診斷生物標志物的功能，而且與放療抵抗密切相關。然而，circrna在調(diào)控i -125誘導的抗癌作用中的作用尚未闡明。在本研究中，i -125處理的肝癌細胞的RNA-seq分析顯示circSEC11A顯著上調(diào)。細胞功能實驗表明，敲低circSEC11A減弱了i -125在體內(nèi)外對HCC的抗癌作用。此外，由于circSEC11A定位于細胞質(zhì)，ceRNA網(wǎng)絡被認為是circSEC11A的主要分子機制。實驗證明miR-3529-3p逆轉(zhuǎn)了circSEC11A在i -125誘導的抗癌作用中的功能。
  
  研究表明，ZHX2可負調(diào)控AFP、GPC3和H19。在肝癌組織中，由于ZHX2啟動子甲基化，ZHX2的表達顯著降低，這與腫瘤分化程度呈正相關。研究表明，在肝癌組織中，ZHX2與MDR1的表達呈負相關，且ZHX2可以在轉(zhuǎn)錄水平抑制MDR1的表達，促進肝癌對化療藥物的敏感性。在本研究中，研究人員利用RNA-seq鑒定了I-125處理后ZHX2的差異表達水平，證實了I-125在體內(nèi)和體外誘導了ZHX2的上調(diào)。此外，細胞和動物功能實驗表明，ZHX2增強了i -125誘導的肝癌的抗癌作用。
  
  在本研究中，研究人員通過RNA-和ChIP-seq對NT-RNAi和ZHX2- rnai SMMC7721細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)GADD34可以使eIF2α去磷酸化并負調(diào)控eIF2α誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路，是ZHX2的潛在轉(zhuǎn)錄靶點。
  
  本研究中，研究人員首先揭示了circSEC11A和ZHX2在i -125誘導的肝癌抗癌作用中的作用。進一步，基于circSEC11A在細胞質(zhì)中的定位，研究人員預測miR-3529-3p是circSEC11A的海綿靶點，調(diào)控ZHX2。此外，研究人員通過檢測包括凋亡、增殖和轉(zhuǎn)移在內(nèi)的抗癌表型，以確認circSEC11A/miR-3529-3p/ZHX2軸之間的相互作用?；赗NA-和ChIP-seq的富集分析結果，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關的通路在GO和KEGG分析中普遍存在，研究人員進一步探討ZHX2的分子調(diào)控機制?？傊?，本研究證明了circSEC11A/miR-3529-3p/ZHX2/GADD34軸在i -125誘導的肝癌抗癌中的作用。
  
  ZHX2通過調(diào)節(jié)GADD34促進i -125誘導的肝癌的抗癌作用
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員證實circSEC11A和ZHX2不僅在i -125處理的HCC細胞中表達上調(diào)，而且還增強了i -125誘導的肝癌抗癌作用。本研究結果闡明了I-125在HCC中誘導的抗癌作用機制，為I-125治療HCC的更廣泛臨床應用奠定了基礎。
  
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