經過改進的CAR-T細胞有望治療卵巢癌等實體瘤
卵巢癌是一種侵襲性實體瘤。復發(fā)性卵巢癌和其他實體瘤患者幾乎沒有有效的治療方案。為了改變這一點，來自美國希望之城的研究人員在一項新的臨床前研究中證實經過基因改造后表達特異性識別腫瘤相關糖蛋白72（tumor-associated glycoprotein-72, TAG72）的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的T細胞（TAG72-CAR-T細胞）在體外細胞模型和臨床前動物模型中對晚期卵巢癌有效。相關研究結果于2023年8月7日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting”。論文通訊作者為希望之城 T 細胞治療研究實驗室轉化科學與技術副主任 Saul Priceman 博士。
令人興奮的是，TAG72不僅存在于卵巢癌表面上，而且也存在于包括胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌和腦癌在內的其他實體瘤中。這意味著TAG72-CAR-T細胞療法有潛力治療卵巢癌、胰腺癌、結直腸癌、乳腺癌和腦癌等實體瘤。
這種新的治療策略的關鍵之處在于構建識別癌細胞的CAR受體。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出患者體內的T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回患者體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到癌細胞表面上的分子，而這種結合觸發(fā)一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀癌細胞。
CAR-T細胞療法已被成功批準用于治療多種類型的血液癌癥，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，但它在實體瘤治療中的成功依然面臨一系列挑戰(zhàn)，這或許是由于一些因素所造成的，包括CAR-T細胞的有限擴張和持久性、對抗腫瘤時出現功能衰竭和脫靶毒性作用等因素。
為了解決這些挑戰(zhàn)，這些作者根據經驗對 TAG72-CAR 構造體進行了優(yōu)化，發(fā)現 CD28與 4-1BB 協同刺激結構域 跨膜偶聯大大提高了TAG72-CAR-T細胞的功能，并在臨床前動物模型的體內產生了持久的完全應答。他們的體外功能評估顯示干擾素γ（IFNγ）是TAG72-CAR-T細胞的細胞毒性和對復發(fā)性腫瘤細胞的殺傷力的關鍵介質，并進一步驗證了 IL-12 在強效 IFNγ 誘導和TAG72-CAR-T細胞下游活性中的作用。
目前，這種優(yōu)化的TAG72-CAR-T細胞療法正在希望之城進行首次人體 1期臨床試驗（NCT05225363），試驗對象是已接受過鉑類化療的晚期上皮性卵巢癌患者。該臨床試驗正在測試這種細胞療法的安全性、副作用和對患者的活性，目前正在招募患者接受治療。
CD28與 4-1BB 協同刺激結構域 跨膜偶聯大大提高了TAG72-CAR-T細胞的抗腫瘤功能。圖片來自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-40115-1。
再者，這些作者還對TAG72-CAR-T細胞進行基因改造，使之表達一種膜結合型 IL-12（mbIL12），由此產生的TAG72-CAR-T細胞稱為TAG72-CAR/mbIL12 T細胞；mbIL12具有較佳跨膜結構域，能提高 TAG72-CAR-T細胞體外和體內的效力。從機理上講，mbIL12 的細胞表面表達和下游信號轉導是抗原依賴性的，需要通過 CAR 或 T 細胞受體（TCR）激活 T 細胞，以促進順式和反式信號轉導。
此外，他們還證實在使用兩種進行局部轉移瘤移植和全身實體瘤移植的小鼠模型中，局部區(qū)域給送的TAG72-CAR/mbIL12 T細胞可促進對區(qū)域性轉移瘤的持久控制，并增強外周TAG72-CAR/mbIL12 T細胞的擴增和持久性，從而根除全身性實體瘤。他們利用免疫功能健全的小鼠模型證實了與可溶性IL-12輸注相比，局部區(qū)域給送TAG72-CAR/mbIL12 T細胞是安全的和有效的，TAG72-CAR-T細胞對免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的調節(jié)依賴于mbIL12。
這些數據不僅為這些作者的臨床開發(fā)項目提供了重要信息，還廣泛支持使用抗原依賴性免疫調節(jié)細胞因子促進TAG72-CAR/mbIL12 T細胞療法在多種實體瘤疾病適應癥中的區(qū)域性到全身性疾病靶向治療。
綜上所述，這項新的研究強調了通過改變CAR分子上的不同區(qū)域，并通過體外和體內臨床前模型系統地測試功能差異來全面優(yōu)化CAR功能的優(yōu)勢。這些作者通過在TAG72-CAR-T細胞表面上引入抗原依賴性 mbIL12，將TAG72-CAR-T細胞對實體瘤殺傷力的增強與 IFNγ 信號的增加聯系起來。在兩種體外動物模型中，這種引入不僅改善了區(qū)域性腫瘤控制，還增強了TAG72-CAR-T細胞的全身擴增和持久性，促進了全身性腫瘤的根除。這些研究結果有望廣泛改善TAG72-CAR-T細胞對多轉移性疾病的治療反應。
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