雙免疫+化療方案治療RAS突變晚期結直腸癌有效率超60%！
近日，法國研究者們在《Nature Medicine 》發(fā)表了一項臨床I/II期研究成果“First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial”，揭示由PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）+CTLA-4抑制劑（tremelimumab）組成的雙免疫方案+標準化療，一線治療攜帶RAS突變的MSS型晚期CRC客觀緩解率（ORR）高達64.5%，患者中位無進展生存期（PFS）為8.2個月。
研究背景
轉移性結直腸癌（CRC）的治療主要依賴于化療，通常用于無法切除轉移瘤時的姑息治療。隨著化療和靶向治療的改善，CRC 的中位總生存期（OS）一直在上升。結直腸癌是一種異質性疾病，按其遺傳特征分類，指導預后和治療CRC的一個特殊遺傳亞群是具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的腫瘤，導致高腫瘤突變負荷（TMB）和大量免疫浸潤。對于此類腫瘤，使用靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體進行免疫治療已證明有效。對于其他CRC類型，稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS），免疫療法作為單藥治療無效。
許多研究強調，免疫系統(tǒng)識別結直腸癌、高CD8 T細胞浸潤與局部或轉移性結直腸癌的預后更好有關。臨床前數據表明，將PD-1/PD-L1抑制劑與免疫原性細胞死亡誘導劑（如奧沙利鉑）聯合使用可以提高免疫治療效果。5-氟尿嘧啶（5-FU）可消除髓源性抑制細胞，限制腫瘤誘導的免疫抑制。因此，聯合使用5-FU和奧沙利鉑可以改善抗腫瘤免疫反應。在小鼠CRC模型中，觀察到抗PD-L1 + FOLFOX組合的協(xié)同效應?；谶@些數據，我們設計了1b/2期MEDITREME試驗（NCT03202758）。在本文中，患者接受3個月的改良mFOLFOX6方案（6個周期）聯合度伐利尤單抗和曲美木單抗作為誘導治療，然后使用度伐利尤單抗進行維持治療直至進展。目的是研究MSS轉移性結直腸癌的可行性和有效性，并探索反應的基因組和免疫學特征。為了獲得同質的反應率和無進展生存期（PFS），我們專注于RAS突變腫瘤患者。
研究結果
本次研究共納入了57例不可手術切除的RAS突變型晚期CRC患者，其中51例接受了微衛(wèi)星狀態(tài)評估，48例為MSS型并組成后續(xù)療效分析集。由于研究的聯合治療用藥較多（雙免疫+mFOLFOX方案），3-4級不良事件的發(fā)生率達67%，且有7例患者因不良事件停藥，但絕大多數不良事件都被判定為化療相關。
研究主要終點設定為療效分析集患者3個月時的PFS率，雙免疫+化療方案交出的數字是90.7%，顯著優(yōu)于研究者預計的70%，患者12個月PFS率則為26.9%，同時64.5%的ORR也達到了次要療效終點，中位緩解持續(xù)時間則是8.5個月。
在總生存期（OS）方面，中位隨訪時間達36個月時，全部患者的中位OS尚未達到，12和24個月OS率分別為81.1%和57.6%。而截至此次分析Cut-off時，仍有8例患者處于治療后的完全緩解狀態(tài)，生存時間有望再創(chuàng)新高。
患者PFS、OS等療效指標情況
研究意義
本研究表明，雙免疫方案在ORR和PFS兩項關鍵療效指標上，都顯著優(yōu)于既往化療或免疫單藥治療用于MSS型晚期CRC的表現，且研究者們還對患者轉錄組學情況、免疫微環(huán)境特征等展開了深入分析，相關信息有望在未來指導更精準的CRC免疫聯合治療。
綜上所述，我們報道了一線化學免疫治療不可切除的MSS轉移性CRC的良好臨床療效，并進行了深入的分子和免疫分析，為更好地選擇MSS轉移性CRC患者進行化學免疫治療提供了線索，具有潛在的廣泛臨床意義。
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