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  天津醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)克服肺癌放療抵抗的新策略
  
  2023-08-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  天津醫(yī)科大學(xué)及華中科技大學(xué)研究人員共同在期刊《Cell Reports Medicine》發(fā)表了題為“CD39 inhibition and VISTA blockade may overcome radiotherapy resistance by targeting exhausted CD8+T cells and immunosuppressive myeloid cells”的研究論文，在該研究中，研究人員利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和T細(xì)胞受體測(cè)序來表征治療耐藥小鼠腫瘤模型中腫瘤浸潤免疫細(xì)胞在RT后的動(dòng)態(tài)變化。在早期階段，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活。然而，在晚期，腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种铺匦?。研究表明，抑制CD39聯(lián)合RT優(yōu)先降低CD8+ T細(xì)胞耗盡的百分比。研究發(fā)現(xiàn)VISTA和RT聯(lián)合使用可協(xié)同減少免疫抑制性骨髓細(xì)胞。臨床上，VISTA高表達(dá)與NSCLC患者預(yù)后不良相關(guān)?？傊芯繑?shù)據(jù)從免疫角度深入了解了RT的獲得性耐藥，并提出了合理的聯(lián)合策略。
  
  研究背景
  
  非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，盡管在手術(shù)、放療和靶向治療方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)阻滯劑(ICBs)已經(jīng)極大地改變了癌癥治療模式，但只有少數(shù)特定癌癥患者可以獲得持久的臨床益處。盡管臨床試驗(yàn)表明，PD-1/PD-L1抗體等ICB對(duì)NSCLC的治療效果很有希望，但未選擇患者的應(yīng)答率仍約為20%。與免疫炎癥(“熱”)腫瘤相比，免疫沙漠(“冷”)腫瘤通過多種機(jī)制表現(xiàn)出對(duì)ICBs的內(nèi)在抗性，例如低突變負(fù)荷和罕見的浸潤性免疫效應(yīng)細(xì)胞。因此，需要進(jìn)一步探索潛在和有效的組合策略，以提高響應(yīng)率。
  
  臨床前和臨床試驗(yàn)表明，放射治療在提高免疫治療的療效方面具有巨大的潛力。因此，放射治療和免疫治療的結(jié)合在過去幾年中引起了很大的興趣，許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。然而，盡管響應(yīng)率很高，但仍有相當(dāng)一部分NSCLC患者對(duì)放療加ICB治療表現(xiàn)出難治性或獲得性耐藥。
  
  了解驅(qū)動(dòng)內(nèi)源性或獲得性耐藥的免疫機(jī)制對(duì)于優(yōu)化現(xiàn)有的聯(lián)合治療至關(guān)重要。此外，既往研究表明，放療可能同時(shí)具有免疫刺激作用和免疫抑制作用。遺憾的是，由于腫瘤微環(huán)境(TME)的異質(zhì)性和復(fù)雜性，放療后全面、動(dòng)態(tài)的免疫微環(huán)境變化尚未完全明確。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員利用綜合的scRNA-seq和scTCR-seq系統(tǒng)地闡述了RT后早期和晚期的免疫細(xì)胞反應(yīng)。數(shù)據(jù)表明免疫系統(tǒng)激活發(fā)生在早期時(shí)間點(diǎn)，包括NK、NKT和細(xì)胞毒性CD8-CTL亞群的增殖和激活增加。同樣，先前的研究表明，輻射可以通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和MHC I類表達(dá)來促進(jìn)原位疫苗接種效果，從而進(jìn)一步顯著增加T細(xì)胞的啟動(dòng)和浸潤。但在后期，免疫微環(huán)境表現(xiàn)出免疫抑制和RT耐藥的趨勢(shì)。數(shù)據(jù)顯示克隆擴(kuò)增和耗盡CD8-Tex亞群比例增加。由于腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞由于持續(xù)的抗原刺激而表現(xiàn)出衰竭表型，研究人員推測(cè)，RT誘導(dǎo)的持續(xù)新抗原暴露和呈遞導(dǎo)致CD8耗竭和克隆擴(kuò)增。此外，數(shù)據(jù)表明，RT增強(qiáng)了促血管生成巨噬細(xì)胞群體的分化方向。進(jìn)一步分析表明，HIF-1α在促血管生成分化過程中持續(xù)激活，提示RT誘導(dǎo)的缺氧可以促進(jìn)這種分化。然而，HIF-1α活性的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)是間接證據(jù)。需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這一推測(cè)。此外，分析表明，RT顯著誘導(dǎo)免疫抑制性中性粒細(xì)胞積累。近期的研究也表明，移植后招募到TME的中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤的放射抵抗，甚至增強(qiáng)轉(zhuǎn)移傾向。另外，在接受放射治療的患者中，循環(huán)中性粒細(xì)胞升高與不良預(yù)后和局部控制不良有關(guān)。
  
  基于數(shù)據(jù)分析，研究人員試圖探索臨床試驗(yàn)中潛在的免疫治療靶點(diǎn)，以改善和延長RT的治療效果:(1)通過CD39抑制劑減少耗竭的CD8+ T細(xì)胞，(2)通過VISTA阻斷免疫抑制髓系細(xì)胞的聚集，特別是顯著富集的TANs。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)放療后CD39在CD8+ til中的表達(dá)顯著升高，聯(lián)合治療(CD39抑制劑和放療)表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)CD39的進(jìn)一步抑制降低了放療后CD8+ til的耗竭表型，并協(xié)同增加了CD8+ til的浸潤，增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明，CD39被抗原驅(qū)動(dòng)的、受刺激的CD8+ T細(xì)胞上調(diào)，并且在正常條件下，CD39獲得了耗竭表型，以防止過度的免疫反應(yīng)，這對(duì)腫瘤情況有害。根據(jù)研究結(jié)果，研究人員傾向于推測(cè)通過抑制CD39來抑制反應(yīng)性CD8+ TIL耗竭可以提高治療效果。
  
  研究人員還一致地發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療增加了m1樣促炎TAM浸潤和DC成熟。然而，近期的一項(xiàng)研究表明，CD39缺乏會(huì)影響放療療效，并加重正常放射性肺毒性。與CD39活性的特異性抑制不同，CD39的遺傳缺陷可能導(dǎo)致生理功能的失調(diào)，包括血管生成和炎癥反應(yīng)。
  
  研究人員假設(shè)中性粒細(xì)胞參與了CD8+ TIL的功能障礙，并且它們損害了放療的療效。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員首先在放療聯(lián)合去除中性粒細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)這一協(xié)同抑制了腫瘤的生長，表明中性粒細(xì)胞在放療抵抗中發(fā)揮了更大程度的免疫抑制作用。為了探索更好的臨床應(yīng)用治療，研究人員下一個(gè)分析發(fā)現(xiàn)VISTA在TANs中表達(dá)，并且在RT后顯著增加。此外，聯(lián)合使用anti-VISTA和RT可以協(xié)同抑制腫瘤生長，并顯著減少RT后升高的TANs、M-MDSCs和m2樣TAMs的聚集。
  
  機(jī)理模式圖
  
  研究意義
  
  綜上所述，RT誘導(dǎo)的低氧和酸性pH可能改善VISTA的表達(dá)和功能，從而引起免疫抑制環(huán)境，這成為一個(gè)協(xié)同治療的機(jī)會(huì)。
  
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