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  浙江大學(xué)研究證實(shí)吸煙與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)
  
  2023-08-24 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  該研究證實(shí)了吸煙和DNA甲基化與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的顯著關(guān)聯(lián)，并對(duì)吸煙對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的致病作用產(chǎn)生了新的見(jiàn)解。
  
  近日，浙江大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《BJC》上發(fā)表題為“Dissecting the pathogenic effects of smoking and its hallmarks in blood DNA methylation on colorectal cancer risk”的文章。文章指出，吸煙與結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)病率相關(guān)，且T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)較少，提示吸煙通過(guò)抑制抗腫瘤免疫改變CRC風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制。該SNP的風(fēng)險(xiǎn)等位基因G與早發(fā)性結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較低，但與晚發(fā)性結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較高。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。在許多觀察性研究中，吸煙與CRC風(fēng)險(xiǎn)以二元和劑量依賴性方式存在穩(wěn)健關(guān)聯(lián)。近期的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，與從不吸煙者相比，曾經(jīng)吸煙者的CRC風(fēng)險(xiǎn)增加17%，并且CRC風(fēng)險(xiǎn)隨著吸煙強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和吸煙包年數(shù)的增加而線性增加。然而，由于吸煙與許多生活方式和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素相關(guān)，在觀察性研究中很難控制所有的混雜因素。
  
  大量的全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究(epigenome-wide association studies, EWAS)表明，吸煙可導(dǎo)致整個(gè)表觀基因組DNA甲基化的改變，尤其是芳香烴受體阻遏因子(aromatic hydrocarbon receptor repressor, AHRR)基因位點(diǎn)。同時(shí)，DNA甲基化的改變也與CRC的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。啟動(dòng)子區(qū)CpG位點(diǎn)的高甲基化與腫瘤細(xì)胞中抑癌基因的轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)，尤其是在CRC中，全基因組的低甲基化也是CRC的異常甲基化事件之一。因此，研究人員假設(shè)DNA甲基化可能是一種應(yīng)答的表觀遺傳途徑，在CRC的遺傳易感性與吸煙暴露之間架起了橋梁。
  
  在這項(xiàng)研究中，目的是全面解開(kāi)吸煙行為的遺傳易感性和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)之間的復(fù)雜關(guān)系，并使用雙樣本MR分析研究遺傳預(yù)測(cè)的吸煙相關(guān)甲基化對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。然后，研究人員進(jìn)行了基因共定位分析和基因-環(huán)境交互作用分析，以了解吸煙如何發(fā)揮其致癌作用。
  
  研究結(jié)果
  
  基因可預(yù)測(cè)吸煙相關(guān)甲基化和CRC風(fēng)險(xiǎn)
  
  基于IVW方法，研究人員確定了68個(gè)與吸煙相關(guān)的CpG位點(diǎn)的甲基化與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(p < 0.05)，并且其中兩個(gè)位點(diǎn)在多重檢驗(yàn)校正后仍然存在(FDR < 0.05)?；蝾A(yù)測(cè)的CpG位點(diǎn)cg02149899甲基化水平每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.14倍(95% CI: 1.07, 1.22)。相反，基因預(yù)測(cè)的CpG位點(diǎn)cg17823346 [ZMIZ1]甲基化與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，MR估計(jì)為0.88 (95% CI: 0.84, 0.93)。對(duì)亞中心的分層發(fā)現(xiàn)，42個(gè)和49個(gè)CpG位點(diǎn)名義上與結(jié)腸癌和直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其中5個(gè)位點(diǎn)重疊。這些關(guān)聯(lián)均未通過(guò)FDR的多重檢驗(yàn)校正。
  
  CpG位點(diǎn)甲基化與CRC易感性的共定位證據(jù)區(qū)域圖
  
  研究意義
  
  據(jù)報(bào)告，吸煙與結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)病率相關(guān)，且T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)較少，提示吸煙通過(guò)抑制抗腫瘤免疫改變CRC風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制。同時(shí)，結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來(lái)自骨髓和血液，與吸煙相關(guān)的血液DNA甲基化可能與這些免疫抑制和逃避現(xiàn)象有關(guān)。而且需要注意的是，該SNP的風(fēng)險(xiǎn)等位基因G與早發(fā)性結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較低，但與晚發(fā)性結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性較高。CpG位點(diǎn)cg02149899沒(méi)有被定位的基因，但該研究利用mQTL為其對(duì)結(jié)直腸癌的致病作用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，未來(lái)的濕實(shí)驗(yàn)室功能實(shí)驗(yàn)對(duì)驗(yàn)證本研究的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)一步解釋其在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義。
  
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