復(fù)旦腫瘤醫(yī)院公布更全面的多組學(xué)HER2低表達乳腺癌數(shù)據(jù)集
這項研究提供了一個全面的多組學(xué)HER2低表達乳腺癌數(shù)據(jù)集，并表明HER2低表達乳腺癌的獨特性質(zhì)、患者間異質(zhì)性以及種族和民族差異取決于激素受體狀態(tài)，這些特征在激素受體陰性亞組中更為明顯，并強調(diào)需要對激素受體狀態(tài)和分子亞型進行更精確的分層。此外，研究人員還揭示了潛在的驅(qū)動機制，并提出了一些HER2低表達乳腺癌的可能治療靶點。
在2022年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，跨國藥企阿斯利康（AZN.US）和第一三共（4568.TYO）公布了DESTINY-Breast04的3期臨床試驗結(jié)果，靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）——德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，英文商品名：Enhertu）在HER2低表達（HER2-low）乳腺癌的治療中顯示出有效性和安全性，與化療患者相比，重度預(yù)處理的晚期HER2低表達乳腺癌患者的生存率顯著提高。這一結(jié)果改寫了乳腺癌的分類，全場起立為之鼓掌。
2023年7月12日，德曲妥珠單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準， 適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達成人乳腺癌患者。
美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士周葉斌曾在澎湃科技撰文表示：“Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠單抗）讓HER2靶向藥適用人群從原來的不到20%的HER2陽性人群，一下子增加到了一半以上的乳腺癌患者。”
然而，HER2低表達乳腺癌的分子異質(zhì)性和獨特特征，特別是在中國人群中的特征，尚不清楚。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟團隊建立了一個由434名中國HER2低表達乳腺癌患者（433名女性和1名男性）組成的隊列，并整合了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在激素受體（HR，包括雌激素受體和孕激素受體）陰性亞組中，HER2低表達乳腺癌與HER2零表達（HER2-0）乳腺癌的區(qū)別更明顯。在這項研究中，他們揭示了HER2低表達乳腺癌的異質(zhì)性，并強調(diào)需要對激素受體狀態(tài)和分子亞型進行更精確的分層。
相關(guān)論文于當?shù)貢r間8月22日在線發(fā)表于國際知名期刊《自然-通訊》（Nature Communications），題為“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”，這也是該研究在2022年圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）入選亮點討論后的正式見刊。
邵志敏、江一舟團隊論文截圖。
HER2低表達乳腺癌需更多探索
乳腺癌是全球和中國女性常見的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示：2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中乳腺癌新增人數(shù)達226萬。乳腺癌已正式取代肺癌，成為全球一大癌癥。中國國家癌癥中心2020年初報道的數(shù)據(jù)顯示，當年中國女性乳腺癌標化發(fā)病率為29.05/10萬人，居女性發(fā)病率前列。
根據(jù)激素受體（HR，包括雌激素受體和孕激素受體）和人表皮生長因子受體2（HER2或ERBB2）狀態(tài)，乳腺癌可以細分為幾種亞型。2000年，美國斯坦福大學(xué)的Perou和Sorlie教授首次報道提出了乳腺癌分子型的概念，將乳腺癌分為四個亞型：Luminal-A型、Luminal-B型、HER2陽性和三陰性。
HER2在乳腺癌的生物學(xué)行為及發(fā)病機制中起著重要作用，HER2陽性乳腺癌可以通過抗HER2靶向治療，但它們僅占所有乳腺癌的15-20%。
2023年4月發(fā)表于《中國癌癥雜志》的《HER2低表達乳腺癌的靶向治療研究進展》一文指出，HER2-低表達乳腺癌患者占全部類型的45%-55%，其中大多數(shù)仍被診斷為HER2陰性或三陰性乳腺癌。在過去20年中，更多的HER2低表達乳腺癌患者，被排除在常規(guī)抗HER2療法的候選患者之外。
ADC是由3種關(guān)鍵成分——抗體、連接頭和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，它將單克隆抗體的特異性與高細胞毒性藥物的效力相結(jié)合，通過優(yōu)先將其有效載荷靶向腫瘤部位，從而潛在降低副作用的嚴重程度，被稱為癌癥治療的“魔法子彈”，已在癌癥藥典中建立了穩(wěn)固的地位。
邵志敏團隊在其論文中表示，ADC熱潮引領(lǐng)者德曲妥珠單抗的DESTINY-Breast04的臨床試驗結(jié)果擴展了人們對乳腺癌亞型和治療的認識，也強調(diào)了HER2低表達乳腺癌亞組患者在未來實踐中的重要性。隨著臨床實踐的發(fā)展，需要對這一亞組患者進行全面和更新的分子描述（超出HER2陽性/陰性的二元分類）。
他們還指出，此前有幾項研究試圖確定HER2低表達乳腺癌的特征，但目前缺乏基于可靠的診斷和全面的多組學(xué)分析的研究。此前研究人員也已經(jīng)觀察到乳腺癌存在明顯的民族和種族差異，且從DESTINY-Breast04試驗的亞組分析中可以推斷，HER2-低表達乳腺癌患者是否會表現(xiàn)出這些差異尚不清楚。這些未知因素限制了更精確的患者選擇和更好的HER2低表達乳腺癌患者藥物組合的應(yīng)用。
建立中國HER2低表達乳腺癌多組學(xué)隊列
在此次新發(fā)表的研究中，邵志敏團隊建立了一個包含434例中國HER2低表達乳腺癌的原始多組學(xué)隊列，全面揭示了HER2-低表達乳腺癌的分子特征、患者間異質(zhì)性以及種族和民族差異。
在這個隊列中，邵志敏團隊發(fā)現(xiàn)，HER2低表達乳腺癌的差異可能是由不同的非基底細胞樣腫瘤富集引起的，基底樣乳腺癌類似于HER2零表達疾病，非基底樣HER2低表達乳腺癌類似于HER2陽性疾病。這些非基底樣HER2低表達乳腺癌富含HER2富集亞型和管腔雄激素受體亞型，并具有高頻率的PIK3CA突變、FGFR4/PTK6/ERBB4過表達，這為相關(guān)患者提供了潛在的靶點和與ADC的聯(lián)合用藥選擇。
邵志敏團隊還揭示了非基底樣腫瘤獨特的脂質(zhì)代謝特征，這可能成為潛在的未來治療策略，如靶向鐵死亡等。其研究結(jié)果進一步揭示了HER2低表達乳腺癌患者在分子水平上潛在的種族和民族差異，這可能會加深臨床醫(yī)生對這些患者的理解，促進更精準的治療。
總體而言，這項研究提供了一個全面的多組學(xué)HER2低表達乳腺癌數(shù)據(jù)集，并表明HER2低表達乳腺癌的獨特性質(zhì)、患者間異質(zhì)性以及種族和民族差異取決于HR狀態(tài)，這些特征在HR陰性亞組中更為明顯。此外，研究人員還揭示了潛在的驅(qū)動機制，并提出了一些HER2低表達乳腺癌的可能治療靶點。
邵志敏團隊也在論文中指出了其研究存在的一些局限性。首先，該研究基于單中心回顧性隊列，在臨床應(yīng)用之前需要進行更大規(guī)模的前瞻性研究來驗證他們的發(fā)現(xiàn)。其次，雖然他們精心設(shè)計并對所有HER2陰性乳腺癌進行了重新評分，以盡量減少由觀察者間差異和診斷指南變化導(dǎo)致的潛在偏倚，但仍需要更精確或更專業(yè)的診斷系統(tǒng)。
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