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  南方醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌治療新策略
  
  2023-08-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省分子腫瘤病理學(xué)重點實驗室研究團隊在期刊《Oncogene》上發(fā)表了題為“ASCL2 induces an immune excluded microenvironment by activating cancer-associated fibroblasts in microsatellite stable colorectal cancer”的研究論文，該研究報道了兩種不同的ASCL2在pMMR/MSS和dMMR/MSI-H crc中的表達模式。ASCL2在pMMR/MSS crc中過表達，并保持干性表型，同時腫瘤浸潤淋巴細胞(til)密度低于dMMR/MSI crc。此外，在MC38/shASCL2小鼠CRC模型中，聯(lián)合使用抗pd - l1抗體可促進T細胞浸潤，并引起較強的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。另外，ASCL2的過表達與TGFB水平升高相關(guān)，TGFB水平升高刺激局部癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)活化，誘導(dǎo)免疫排斥微環(huán)境?？傊芯拷Y(jié)果表明，ASCL2通過轉(zhuǎn)錄激活TGFB來激活CAFs，從而誘導(dǎo)免疫排斥微環(huán)境，并且靶向ASCL2聯(lián)合ICIs可能為MSS crc提供治療機會。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)表現(xiàn)出高度的腫瘤內(nèi)遺傳異質(zhì)性，這對免疫治療的療效有重要影響。少數(shù)(約15%)的crc表現(xiàn)出微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)表型，這是DNA錯配修復(fù)缺陷(MMR)的分子指標，并且由于腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)密度較高，通常對免疫檢查點抑制劑(ICIs)有持續(xù)的反應(yīng)。然而，大多數(shù)(約85%)是微衛(wèi)星穩(wěn)定的(MSS)，缺乏對IC的敏感響應(yīng)。因此，迫切需要闡明腫瘤免疫微環(huán)境重塑的分子機制，以克服pMMR/MSS結(jié)直腸癌患者免疫治療反應(yīng)不理想的問題。
  
  作為Wnt信號通路的靶基因，ASCL2在pMMR/MSS crc中高表達，并在維持其干性中發(fā)揮重要作用。近期的一項研究表明，腫瘤細胞干性指數(shù)與腫瘤微環(huán)境(TME)中浸潤的免疫細胞數(shù)量呈負相關(guān)。越來越多的研究表明，ASCL2在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。據(jù)報道，ASCL2通過直接調(diào)節(jié)AID轉(zhuǎn)錄啟動濾泡輔助性T細胞發(fā)育并促進生發(fā)中心b細胞應(yīng)答。ASCL2負性調(diào)控致病性Th17細胞分化，從而減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)。此外，ASCL2影響免疫治療的療效，并與pMMR/MSS crc的免疫逃逸相關(guān)。綜上所示，研究人員推測ASCL2可能參與了pMMR/MSS crc免疫排斥微環(huán)境的重塑。
  
  癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)與高度反應(yīng)性炎癥間質(zhì)和免疫排斥微環(huán)境的重塑密切相關(guān)。并提供了活化的CAFs與CD8+ T細胞之間直接相互作用的證據(jù)，導(dǎo)致T細胞的抑制?；罨腃AFs向腫瘤實質(zhì)募集主要受癌細胞釋放的生長因子控制，其中轉(zhuǎn)化生長因子β (TGFB)是一個關(guān)鍵因素。同時，TGFB促進Treg細胞的分化，抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤能力，從而減弱腫瘤對PD-1/PD-L1阻斷的反應(yīng)。雖然靶向間質(zhì)很少導(dǎo)致腫瘤對化療和/或免疫治療的明顯消退反應(yīng)，但TGFB的抑制有望減緩癌癥的進展。然而，ASCL2是否誘導(dǎo)CAFs激活以排除pMMR/MSS crc中的CD8+ T細胞尚未報道。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  通過分析TCGA和GEO公共數(shù)據(jù)庫中的CRC數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)ASCL2在pMMR/MSS和dMMR/MSI-H CRC中有兩種不同的表達模式。在pMMR/MSS crc中，Wnt信號通路異常激活，導(dǎo)致靶基因ASCL2表達上調(diào)。相比之下，大多數(shù)MSI腫瘤被歸類為CMS1, CMS1是CMS的一種，表現(xiàn)出廣泛的高甲基化狀態(tài)。ASCL2在dMMR/MSI crc中呈甲基化依賴性下調(diào)。
  
  結(jié)果表明，外源性ASCL2過表達誘導(dǎo)結(jié)直腸癌體內(nèi)免疫排斥微環(huán)境;相反，在條件敲除小鼠中，腸上皮Ascl2的缺失促進炎癥免疫微環(huán)境的形成。這些結(jié)果提示，ASCL2的失調(diào)可能通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境而不是直接刺激腫瘤細胞的增殖和遷移來促進或抑制CRC的發(fā)生和發(fā)展。近期，其他研究人員也證實ASCL2參與調(diào)控pMMR/MSS crc的免疫排斥微環(huán)境。
  
  近期的研究也表明，Wnt通路激活的惡性腫瘤細胞具有較強的干性，但腫瘤微環(huán)境中浸潤的免疫細胞相對較少，對ICI治療不敏感。然而，腫瘤細胞干性、免疫排斥微環(huán)境與ICI治療耐藥之間的調(diào)控關(guān)系尚不清楚。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)CD8+ T細胞廣泛浸潤正常粘膜和浸潤性癌間質(zhì)，并且在MSI CRC中不受CAFs排除的影響。此外，研究結(jié)果表明，ASCL2的表達與高反應(yīng)性炎性結(jié)締組織增生基質(zhì)、免疫排斥微環(huán)境的重塑和CRC細胞的增殖有關(guān)。ASCL2的敲低抑制免疫抑制性CAFs的生長和激活。此外，在C57BL/ 6j和Ascl2 CKO小鼠中，ASCL2的缺失消除了CAFs降低腫瘤浸潤性CD8+ ctl的能力。值得注意的是，CAFs的免疫調(diào)節(jié)功能是通過分泌表型實現(xiàn)的，使其能夠產(chǎn)生大量的細胞因子和趨化因子。
  
  數(shù)據(jù)顯示，ASCL2是一種高度反應(yīng)性的炎性結(jié)締組織增生基質(zhì)，富含活化的CAFs，并通過轉(zhuǎn)錄激活pMMR/MSS CRC細胞中的TGFB來重塑免疫排斥微環(huán)境。靶向TGFB確實增強了腫瘤對抗pd -1/PD-L1治療的易感性，有望成為治療pMMR/MSS CRC的有效策略。
  
  本研究示意圖
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員研究了免疫排斥微環(huán)境重塑的分子機制，并進一步證實Wnt通路抑制劑聯(lián)合ICIs為pMMR/MSS CRC提供了一種新的治療策略和治療機會。
  
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