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  中南大學湘雅醫(yī)院發(fā)現(xiàn)可以抗非小細胞肺癌的新型納米藥物
  
  2023-08-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，中南大學湘雅醫(yī)院研究團隊在國際期刊《Small》發(fā)表學術(shù)論文“Disruption of Iron Homeostasis to Induce Ferroptosis with Albumin-Encapsulated Pt(IV) Nanodrug for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer”。該研究基于鉑(IV)藥物和納米遞送系統(tǒng)構(gòu)建了一種新的白蛋白包封鉑(IV)納米藥物(HSA@Pt(IV))。納米藥物的表征和生物學實驗證明了其良好的給藥和抗腫瘤作用。轉(zhuǎn)錄組和離子組的多組學分析表明，納米藥物可以通過影響非小細胞肺癌細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)來激活鐵死亡。本研究為HSA@Pt(IV)作為一種具有臨床應(yīng)用潛力的納米藥物提供了實驗證據(jù)。
  
  研究背景
  
  癌癥是危害人類健康的一個嚴重而持久的問題。然而，仍然缺乏足夠的治療和預(yù)防方法。目前，手術(shù)、化療、放療、免疫治療和靶向治療是癌癥患者的治療策略。自1978年獲批以來，鉑(Pt)一直被用作抗癌藥物，如臨床上經(jīng)典的以鉑為基礎(chǔ)的二價藥物順鉑。40多年后，即使在精準醫(yī)療和免疫治療的時代，基于Pt的藥物仍然是應(yīng)用廣泛的抗癌藥物之一。然而，目前基于Pt的藥物在臨床中存在兩個主要障礙:(a)嚴重的副作用。(b)耐藥導(dǎo)致療效差。
  
  考慮到Pt(II)類藥物的臨床缺陷，科學家們將重點放在了Pt的結(jié)構(gòu)變化和給藥系統(tǒng)上。一方面，經(jīng)典的四價Pt(Pt(IV))藥物(Pt(II)被氧化為Pt(IV))，具有穩(wěn)定性高、易于結(jié)構(gòu)修飾的優(yōu)點。四鉑、依普鉑、沙特鉑和LA-12是經(jīng)典的鉑(IV)藥物，并在臨床試驗中進行了分析。然而，一些研究表明這些藥物有很大的副作用。另一方面，納米藥物的出現(xiàn)給基于pt的藥物提供了一些線索。由于腫瘤組織的滲透性和滯留性(EPR)增強，納米顆粒容易在腫瘤組織中積累。納米藥物還具有藥物作用時間延長、副作用小、載藥范圍廣等優(yōu)點。據(jù)報道，納米鉑藥物NC-6004在I期臨床研究中具有優(yōu)異的耐受性，并且沒有引起顯著的腎毒性。另一項研究在動物實驗中證實，脂質(zhì)體順鉑納米顆粒脂鉑具有較低的藥物毒性。
  
  白蛋白是血漿中重要的蛋白質(zhì)之一。白蛋白在人體內(nèi)的存在可以注入大量的白蛋白且身體沒有或低副作用。與許多蛋白,白蛋白是一個非常穩(wěn)定和有效的蛋白質(zhì),即使是在廣泛(pH值4 - 6)和長時間在高溫(> 10 h在室溫> 60°C),仍然活躍在有機溶劑。此外，白蛋白納米顆粒具有生物相容性、免疫原性和生物可降解性，且安全性高、毒性小。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  以Pt為基礎(chǔ)的藥物在腫瘤中應(yīng)用廣泛。其中，順鉑是經(jīng)典的Pt(II)藥物，是NSCLC常見的化療藥物。順鉑作為一種廣譜抗癌藥物，在臨床上存在兩大缺陷，即無靶向性和耐藥。近期的研究表明，Pt(IV)藥物通過其親脂性、氧化還原穩(wěn)定性、正交生物活性等在腫瘤部位獲得有限的攝取能力。因此，納米pt (IV)藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)運而生。納米粒子利用腫瘤組織中的EPR效應(yīng)，使其在腫瘤中積聚的可能性更高，使藥物本身具有靶向性，從而大大增強了藥物的作用。研究人員目前已開發(fā)出部分Pt(IV)藥物和納米Pt(IV)藥物，并顯示出應(yīng)用潛力。
  
  研究團隊還成功構(gòu)建了一系列不同結(jié)構(gòu)的納米藥物，并在多種癌癥中驗證了其抗腫瘤作用和機制。雖然Pt(IV)前藥在體外表現(xiàn)出良好的細胞毒性，但其溶解度和腫瘤蓄積不如納米藥物。為了解決這個問題，研究人員進一步用HSA包裹了Pt(IV)前體藥物，從而得到了HSA@Pt(IV)納米藥物。在對HSA@Pt(IV)進行表征之后，研究人員著重評估了其穩(wěn)定性和體內(nèi)蓄積效應(yīng)。激勵人心的是，ICP-MS和熒光成像實驗的數(shù)據(jù)證實，HSA@Pt(IV)在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出出色的藥物遞送能力。隨后，HSA@Pt(IV)的藥物作用在免疫激活和免疫缺陷小鼠中得到證實。此外，與順鉑相比，HSA@Pt(IV)具有更好的抗腫瘤效果和更低的副作用，體現(xiàn)在對小鼠體重的影響更小和更安全的有效劑量。這也意味著Pt蓄積導(dǎo)致的腎毒性和耳毒性的風險將大大降低。這些均提示HSA@Pt(IV)具有作為新型抗腫瘤藥物的潛力。
  
  而且，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組和離子組分析探索了HSA@Pt(IV)的抗癌機制。考慮到鉑是一種金屬基藥物，它有可能影響細胞內(nèi)金屬元素的穩(wěn)態(tài)。為了研究這一點，研究人員進行了離子組學分析，以評估HSA@Pt(IV)處理后的金屬元素分布。結(jié)果顯示，HSA@Pt(IV)處理除使Pt水平升高外，還使Fe水平升高，Zn水平降低。研究發(fā)現(xiàn)，順鉑對成年雄性大鼠腎臟中Cu和Zn的正常積累有抑制作用。另一項研究顯示，順鉑治療后肝臟鋅水平降低。此外，據(jù)報道，順鉑處理的人臍靜脈內(nèi)皮細胞顯示細胞內(nèi)游離鋅降低，補鋅有效降低順鉑誘導(dǎo)的內(nèi)皮通透性和活化內(nèi)皮細胞對U937單核細胞的粘附。研究結(jié)果還表明，基于pt的抗癌藥物降低了小鼠腎臟和肝臟中的鋅水平。這些研究都觀察到一個有趣的現(xiàn)象，即基于pt的藥物導(dǎo)致Zn減少。然而，對于這一機制仍然缺乏解釋。
  
  一些研究還觀察到基于pt的藥物對鐵穩(wěn)態(tài)的影響，包括影響組織和血清中的鐵水平。研究證明，基于pt的藥物導(dǎo)致培養(yǎng)耳蝸外植體細胞內(nèi)和線粒體Fe2+的時間依賴性增加。另外，通過對富含鐵穩(wěn)態(tài)、谷胱甘肽過氧化物酶活性和脂質(zhì)氧化的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行GSEA通路分析，提示HSA@Pt(IV)的機制可能與鐵穩(wěn)態(tài)有關(guān)。谷胱甘肽已被廣泛報道為鐵下垂途徑的抑制劑。在本研究中，使用100μm L-BSO(無細胞毒性)來探索谷胱甘肽消耗對藥物效應(yīng)的影響。研究數(shù)據(jù)證明HSA@Pt(IV)可以誘導(dǎo)鐵下垂，GSH的消耗可以提高HSA@Pt(IV)的藥效。有趣的是，之前的另一項研究也通過RNA測序發(fā)現(xiàn)了不同結(jié)構(gòu)的納米pt (IV)藥物影響鐵死亡途徑，并得出了與研究人員相同的結(jié)論。目前的研究，連同以往的研究，證明了鐵下垂在納米PT(IV)藥物的機制中的重要作用。
  
  HSA@Pt(IV)誘導(dǎo)鐵下垂
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員通過體內(nèi)外多組學(轉(zhuǎn)錄組和離子組)分析，探索了HSA@Pt(IV)這種新型納米藥物的作用和機制。研究發(fā)現(xiàn)，與Pt(II)相比，HSA@Pt(IV)作為一種納米遞送系統(tǒng)，通過影響細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)來誘導(dǎo)NSCLC的鐵死亡，具有更好的藥物效果。本研究為HSA@Pt(IV)在癌癥治療中的潛力提供了強有力的證據(jù)，并啟發(fā)了其他癌癥藥物的優(yōu)化策略。
  
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