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  新型抑制劑，助力“癌王”治療，延長(zhǎng)35%生存時(shí)間！
  
  2023-08-31 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月28日，Garvan醫(yī)學(xué)研究所發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，一種針對(duì)腫瘤內(nèi)疤痕樣“纖維化”組織的澳大利亞新藥顯示出治療胰腺導(dǎo)管腺癌的希望。通過(guò)對(duì)小鼠模型的研究表明，與單獨(dú)化療相比，藥物PXS-5505與化療聯(lián)合使用時(shí)，患者生存時(shí)間增加了35%以上。
  
  研究概述
  
  賴氨基氧化酶家族代表了實(shí)體瘤基質(zhì)靶向的有希望的靶標(biāo)，因?yàn)樵摷易逶诮宦?lián)和穩(wěn)定原纖維膠原中的重要性及其在腫瘤結(jié)締增生中的已知作用。使用小分子藥物設(shè)計(jì)方法，我們生成并驗(yàn)證了PXS-5505，這是一種首創(chuàng)的高選擇性和有效的泛賴氨酰氧化酶抑制劑。我們?cè)隗w外和體內(nèi)證明，泛賴氨氧化酶抑制可降低化療誘導(dǎo)的胰腺腫瘤結(jié)締發(fā)育和僵硬，減少癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，改善腫瘤灌注并提高化療的療效在本土基因工程KPC模型中，同時(shí)還證明了在人類患者來(lái)源的胰腺癌異種移植模型中的抗纖維化作用。PXS-5505具有口服生物可利用度，可安全有效地抑制組織中的賴氨氧化酶活性。我們的研究結(jié)果提出了泛賴氨氧化酶抑制劑進(jìn)展的基本原理，該抑制劑旨在引起基質(zhì)的減少以增強(qiáng)胰腺導(dǎo)管腺癌的化療。
  
  研究進(jìn)展
  
  PDAC的預(yù)后非常差，5年生存率低于10%。在過(guò)去的40年中，生存率幾乎沒(méi)有改善，因此迫切需要新的方法來(lái)改善患者的預(yù)后并降低死亡率。手術(shù)切除仍然是的治療方法之一;然而，這僅限于10-20%的局部腫瘤患者。對(duì)于其余患者，全身化療仍然是常見(jiàn)的治療選擇。然而，人們普遍認(rèn)為，在PDAC中，高水平的腫瘤纖維增生在限制當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的療效方面起著至關(guān)重要的作用。因此，越來(lái)越多的研究旨在針對(duì)這種纖維增生反應(yīng)，以提高當(dāng)前化療方案的療效。
  
  使用基于抗體的方法針對(duì)賴氨基氧化酶家族（LOX和LOXL2）的單個(gè)成員的臨床前研究先前已顯示出癌癥體內(nèi)模型的有效性，而其他研究則顯示出負(fù)面結(jié)果，這表明個(gè)體賴氨氧化酶家族成員在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的不同階段具有促瘤和抗致瘤作用。迄今為止，研究的療效有限，可能是由于所有賴氨基氧化酶家族成員共同參與疾病進(jìn)展。
  
  PXS-5505在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的不同階段抑制賴氨酰氧化酶家族成員的活性。
  
  研究亮點(diǎn)
  
  新藥PXS-5505是一種具有出色口服藥代動(dòng)力學(xué)的高度選擇性和有效的泛賴氨氧化酶抑制劑。這種小分子是一種泛賴氨基氧化酶靶向劑，對(duì)整個(gè)賴氨氧化酶家族具有高選擇性，同時(shí)與其他人胺氧化酶沒(méi)有相互作用。PXS-5505快速且不可逆地抑制賴氨基氧化酶家族，使其成為PDAC等高度纖維增生性腫瘤的抗基質(zhì)治療的絕佳候選藥物。
  
  目前，該藥物正在進(jìn)行治療骨髓癌的II期臨床試驗(yàn)，通過(guò)阻斷一系列酶起作用，這些酶對(duì)膠原蛋白沉積到腫瘤周?chē)睦w維化組織中至關(guān)重要。
  
  Garvan研究人員與Pharmaxis合作，發(fā)現(xiàn)該藥物顯著降低了小鼠模型中胰腺腫瘤的纖維化。聯(lián)合療法還大大減少了癌癥向其他器官（如肝臟）的擴(kuò)散45%。
  
  “PXS-5505通過(guò)減少纖維化和降低腫瘤硬度，使腫瘤微環(huán)境恢復(fù)到更‘正?！臓顟B(tài)，”Garvan高級(jí)研究官，該研究的作者Jessica Chitty博士解釋說(shuō)?！斑@使得化療藥物更容易穿透腫瘤，更有效地工作，并摧毀更多的癌細(xì)胞?！?/span>
  
  “XS-5505顯示出改善患者化療的真正潛力”，Cox副教授說(shuō)?！拔覀儸F(xiàn)在正在將這項(xiàng)工作推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中，這些試驗(yàn)將評(píng)估這種有前途的藥物組合方法，用于胰腺癌患者?！?/span>
  
  “Pharmaxis已經(jīng)在骨髓癌骨髓纖維化的II期試驗(yàn)中看到了非常有希望的早期結(jié)果，”P(pán)harmaxis首席執(zhí)行官Gary Phillips評(píng)論道。“這項(xiàng)突破性的研究源于與Garvan研究所高素質(zhì)研究人員團(tuán)隊(duì)的長(zhǎng)期合作，并提供了令人興奮的新證據(jù)，證明PXS-5505也可能作為一種療法發(fā)揮作用，以改善當(dāng)前化療藥物在胰腺癌等實(shí)體瘤中的作用，并延長(zhǎng)患者的生命?！?/span>
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，PXS-5505是一種耐受性良好的小分子不可逆機(jī)制泛賴氨氧化酶抑制劑。本文提供的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和抗腫瘤活性數(shù)據(jù)支持連續(xù)的每日給藥計(jì)劃，以進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。使用小分子抑制劑抑制賴氨酰氧化酶家族提供了幾種益處，可在癌癥進(jìn)展的幾個(gè)階段靶向腫瘤相關(guān)基質(zhì)，包括改善化療反應(yīng)、減輕轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)和延長(zhǎng)生存期。我們的數(shù)據(jù)為繼續(xù)過(guò)渡到臨床試驗(yàn)提供了一個(gè)令人信服的案例，作為基質(zhì)靶向藥物與化療聯(lián)合治療PDAC。
  
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