Carl June新成果：開發(fā)表位編輯策略，用一種CAR-T治療所有血液癌癥
CAR-T細(xì)胞療法是由每個(gè)患者自己的T細(xì)胞通過基因工程改造而來的，從患者血液中收集T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中改造和擴(kuò)增，然后作為一種“活細(xì)胞藥物”重新輸回患者體內(nèi)。
賓夕法尼亞大學(xué)的 Carl June 教授的研究帶來了2017年獲批上市的世界首款CAR-T細(xì)胞療法——Kymriah。目前FDA共批準(zhǔn)上市了6款CAR-T細(xì)胞療法，它們都是針對(duì)某一類血液癌細(xì)胞的靶抗原設(shè)計(jì)的，因此，每一款的治療范圍都比較窄。例如，Kymriah療法就是靶向B細(xì)胞表面的CD19，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性急性B淋巴細(xì)胞白血（r/r B-ALL）。到目前為止，還沒有開發(fā)出一種靶向細(xì)胞療法能夠在所有不同類型的血液和骨髓類癌癥中發(fā)揮治療作用。
2023年8月31日，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院 Saar Gill 教授、Carl June 教授等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy 的研究論文。
CD45存在于幾乎所有的血液細(xì)胞表面（當(dāng)然也包括血液癌細(xì)胞），該研究使用腺嘌呤堿基編輯器（ABE）開發(fā)了一種“表位編輯”策略，堿基編輯后CD45能夠在血液系統(tǒng)內(nèi)正常工作，而又不被CAR-T細(xì)胞識(shí)別。
使用這種“表位編輯”策略對(duì)造血干細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造，輸入體內(nèi)后，這些靶向CD45的CAR-T細(xì)胞不會(huì)自相殘殺，也不會(huì)殺死輸入的表位編輯的造血干細(xì)胞，但能夠殺死表達(dá)正常CD45的血液癌細(xì)胞。
論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫療法中心主任 Carl June 教授表示，目前CAR-T細(xì)胞療法的一個(gè)缺點(diǎn)是，每種療法必須根據(jù)不同癌癥類型的靶點(diǎn)單獨(dú)開發(fā)。而這項(xiàng)研究為更通用的方法奠定了基礎(chǔ)，有望將CAR-T細(xì)胞療法擴(kuò)展到所有血液類癌癥。
CD45存在于幾乎所有的血液細(xì)胞表面，并且通常在血液腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。如果直接開發(fā)一款靶向CD45的CAR-T細(xì)胞療法，確實(shí)可以清除血液腫瘤細(xì)胞，但這會(huì)清除患者其他健康的血液細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、血小板，甚至是產(chǎn)生新的血細(xì)胞的骨髓干細(xì)胞。此外，T細(xì)胞也屬于血液細(xì)胞，通常也表達(dá)CD45，因此，靶向CD45的CAR-T細(xì)胞療法在輸入患者體內(nèi)之前就會(huì)發(fā)生自相殘殺。
為了克服這一挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)使用堿基編輯（base editing）技術(shù)開發(fā)了一種表位編輯新策略，這涉及CAR-T細(xì)胞和造血干細(xì)胞（HSC）的基因編輯，以改變CAR-T細(xì)胞與CD45蛋白結(jié)合的“表位”。堿基編輯后的CD45仍然有效，但與正常CD45有很大差異，因此靶向CD45的CAR-T細(xì)胞不能識(shí)別和攻擊它們。
因此，這本質(zhì)上是造血干細(xì)胞移植和CAR-T細(xì)胞療法的結(jié)合。當(dāng)這些編輯后的靶向CD45的CAR-T細(xì)胞輸入后，能夠殺死攜帶正常CD45的血液癌細(xì)胞，包括患者來源的急性髓系白血病、B細(xì)胞淋巴瘤和急性T細(xì)胞白血病。但它們不會(huì)自相殘殺，也不會(huì)殺死移植的表位編輯的造血干細(xì)胞。直接基因敲除CD45的造血干細(xì)胞不同的是，表位編輯的造血干細(xì)胞能夠植入、持續(xù)存在和分化，從而產(chǎn)生新的血液細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試了這一表位編輯策略的可行性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，這種新方法不僅可以阻止靶向CD45的CAR-T細(xì)胞的自相殘殺或攻擊表位編輯的造血干細(xì)胞，而且可以迅速摧毀血液癌細(xì)胞。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，靶向CD45的CAR-T細(xì)胞在輸入后3周內(nèi)消除了白血病細(xì)胞，并且在兩個(gè)多月后仍然存在并且能夠持續(xù)殺死白血病細(xì)胞。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行進(jìn)一步的毒理實(shí)驗(yàn)，并在其他模型中進(jìn)行驗(yàn)證，為進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。
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