通過(guò)mRNA短暫激活Stat5信號(hào)，開發(fā)沒(méi)有副作用的CAR-T細(xì)胞療法
CAR-T細(xì)胞療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過(guò)生物工程改造，使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的效果。自2017年以來(lái)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法，用于治療幾種血液類癌癥，這些CAR-T細(xì)胞療法無(wú)一例外，價(jià)格都非常昂貴。
一些癌癥患者在接受CAR-T細(xì)胞療法獲得了令人難以置信的恢復(fù)，但他們也可能會(huì)經(jīng)歷強(qiáng)烈且可怕的副作用，部分原因在于患者在接受CAR-T細(xì)胞回輸前需要通過(guò)化療清除體內(nèi)的淋巴細(xì)胞，即所謂的清髓。這一步驟是為了清除體內(nèi)現(xiàn)有的T細(xì)胞，為回輸?shù)腃AR-T細(xì)胞創(chuàng)造空間，提高CAR-T細(xì)胞療法的效果。
兩年前，Richard O'Neil 博士在加入南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）之時(shí)，希望繼續(xù)尋找使CAR-T細(xì)胞療法對(duì)患者更容易的方法。讓他沒(méi)想到的是，僅僅兩年之后，他們就取得了重要突破。
近日，Richard O'Neil 團(tuán)隊(duì)在 Molecular Therapy 期刊發(fā)表了題為：Efficient T cell adoptive transfer in lymphoreplete hosts mediated by transient activation of Stat5 signaling 的研究論文。
這項(xiàng)研究表明，通過(guò)mRNA短暫過(guò)表達(dá)STAT5蛋白，能夠促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的植入和增殖，無(wú)需提前通過(guò)化療清髓，還能減少細(xì)胞因子風(fēng)暴，這為減輕CAR-T細(xì)胞療法的副作用，將CAR-T細(xì)胞療法擴(kuò)展到癌癥以外疾病的治療奠定了基礎(chǔ)。
論文通訊作者 Richard O'Neil 教授表示，這項(xiàng)提供了大量的證據(jù)來(lái)支持這樣一個(gè)概念——CAR-T細(xì)胞的有效植入是一種細(xì)胞自主過(guò)程，不依賴于淋巴細(xì)胞耗盡的宿主免疫狀態(tài)，從本質(zhì)來(lái)說(shuō)，這一過(guò)程是由激活的STAT5驅(qū)動(dòng)的。因此，在CAR-T細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)時(shí)，只需要短暫激活STAT5，就能夠“欺騙”CAR-T細(xì)胞，讓它們以為自己進(jìn)入了一個(gè)淋巴細(xì)胞耗盡的環(huán)境。
研究團(tuán)隊(duì)一開始之所以研究STAT5，是因?yàn)樗诩?xì)胞因子信號(hào)通路中的發(fā)揮重要作用。我們已知IL2、IL7、IL15等細(xì)胞因子在CAR-T細(xì)胞植入過(guò)程中發(fā)揮作用，也有研究嘗試給患者注射IL2或IL15來(lái)代替化療清髓。而這每一個(gè)細(xì)胞因子通路都需要STAT5。
由于直接注射IL2、IL7、IL15等細(xì)胞因子可能給患者帶來(lái)新的危險(xiǎn)，研究團(tuán)隊(duì)嘗試通過(guò)STAT5來(lái)調(diào)控整個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，他們向CAR-T細(xì)胞中轉(zhuǎn)入表達(dá)STAT5蛋白的mRNA，來(lái)短暫過(guò)表達(dá)STAT5。
在臨床前小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，這種方法減少了CAR-T細(xì)胞治療中常見(jiàn)、嚴(yán)重的副作用——細(xì)胞因子釋放綜合征（也叫做細(xì)胞因子風(fēng)暴）。過(guò)表達(dá)STAT5的CAR-T細(xì)胞也控制了有效癌癥進(jìn)展，并似乎創(chuàng)造了針對(duì)癌癥的記憶細(xì)胞。
之前有臨床研究顯示，CAR-T細(xì)胞治療對(duì)紅斑狼瘡效果顯著，但對(duì)于這種慢性疾病來(lái)說(shuō)，需要權(quán)衡CAR-T細(xì)胞治療的潛在副作用。對(duì)于許多癥狀沒(méi)那么嚴(yán)重的紅斑狼瘡患者來(lái)說(shuō)，先進(jìn)行化療清髓、再使用CAR-T細(xì)胞治療，顯然得不償失。但這種無(wú)需提前清髓的CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，為將CAR-T細(xì)胞療法拓展到紅斑狼瘡等癌癥以外疾病治療領(lǐng)域帶來(lái)希望。
此外，該研究還有望改變現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞治療方案，如果不再需要對(duì)患者進(jìn)行化療清髓，就可以更簡(jiǎn)單的實(shí)現(xiàn)多次、重復(fù)CAR-T細(xì)胞回輸。
據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)正在與南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）的紅斑狼瘡研究團(tuán)隊(duì)合作，將這種新型CAR-T細(xì)胞療法推進(jìn)到紅斑狼瘡臨床試驗(yàn)。此外，他們還在他與CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域的生物技術(shù)公司商談技術(shù)轉(zhuǎn)化。
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