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  中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究開發(fā)提高腫瘤抗PD-1免疫治療效果新策略
  
  2023-09-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月7日，來自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》發(fā)表題為“Inhibition of TCA cycle improves the anti-PD-1 immunotherapy efficacy in melanoma cells via ATF3-mediated PD-L1 expression and glycolysis”的研究論文，研究證明了TCA循環(huán)在免疫檢查點(diǎn)阻斷中的作用，并為抗PD-1免疫治療在黑色素瘤治療中的作用提供了一種新的組合策略。
  
  研究背景
  
  代謝重編程是腫瘤的關(guān)鍵特征，不僅在腫瘤發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，而且在腫瘤免疫中也起著至關(guān)重要的作用。糖酵解和三羧酸（TCA）循環(huán)是腫瘤細(xì)胞代謝的兩種主要代謝途徑，它們對(duì)于為細(xì)胞提供能量至關(guān)重要。根據(jù)目前的研究，腫瘤細(xì)胞傾向于使用糖酵解，而線粒體功能失調(diào)，然而，研究還表明，TCA循環(huán)/氧化磷酸化（OXPHOS）在某些腫瘤中顯著增加，例如黑色素瘤，乳腺癌。黑色素瘤細(xì)胞具有顯著的代謝靈活性，從而產(chǎn)生高度惡性和對(duì)治療的抵抗力。當(dāng)受到代謝應(yīng)激或藥物治療時(shí)，這些細(xì)胞的代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)門CA循環(huán)，以維持腫瘤進(jìn)展并逃避藥物治療。此外，黑色素瘤細(xì)胞通過糖酵解導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境（TME）酸化，酸化的TME反過來增加黑色素瘤OXPHOS并抑制糖酵解，終誘導(dǎo)抑制性免疫微環(huán)境。因此，靶向TCA循環(huán)是黑色素瘤治療的新策略。然而，黑色素瘤中TCA循環(huán)的細(xì)節(jié)尚未完全闡明。
  
  抑制PDHA1和OGDH表達(dá)提高黑色素瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)
  
  PD-L1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是影響抗PD-1免疫治療療效的關(guān)鍵因素，因此，我們通過同時(shí)敲低或用藥物抑制劑（CPI613）治療，研究了PDHA1和OGDH對(duì)PD-L1表達(dá)的影響。正如預(yù)期的那樣，PDHA1和OGDH基因的抑制或藥理學(xué)抑制導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞中PD-L1 mRNA（圖3A，B）以及蛋白質(zhì)表達(dá)（圖3C-F）上調(diào)。
  
  OGDH和PDHA1的聯(lián)合干預(yù)上調(diào)黑色素瘤細(xì)胞中的PD-L1表達(dá)。
  
  鑒于PDH和OGDH是TCA循環(huán)啟動(dòng)和有效執(zhí)行的關(guān)鍵酶，我們研究了PDHA1和OGDH抑制后黑色素瘤細(xì)胞的耗氧率變化。如圖4A，B所示，降低PDHA1加OGDH表達(dá)或藥理學(xué)抑制顯著降低了基礎(chǔ)OXPHOS，ATP產(chǎn)生和較大呼吸能力（圖4A，B）。眾所周知，TCA循環(huán)抑制誘導(dǎo)糖酵解通量的上調(diào)，并且已經(jīng)證明增加糖酵解通量以提高PD-L1表達(dá)，因此，我們還測試了PDHA1和OGDH抑制后黑色素瘤細(xì)胞中的糖酵解。結(jié)果表明，抑制PDHA1和OGDH后，黑色素瘤細(xì)胞的糖酵解水平、糖酵解能力和糖酵解逆轉(zhuǎn)顯著升高（圖4C，D），這表明TCA的抑制可能通過調(diào)節(jié)PD-L1使抗PD-1免疫治療致敏。
  
  干預(yù)三羧酸循環(huán)可抑制黑色素瘤細(xì)胞中的氧化磷酸化和上調(diào)糖酵解。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，本研究結(jié)果揭示了TCA循環(huán)效應(yīng)對(duì)糖酵解的新機(jī)制，以及抗PD-1免疫治療、抑制PDHA1和OGDH或應(yīng)用藥理抑制劑（CPI613）通過AMPK-CREB-ATF1軸上調(diào)PD-L3表達(dá)、致敏抗PD-1免疫治療的療效（圖6G），為提高抗PD-1臨床療效提供了有希望的策略。
  
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