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  復(fù)旦大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)治療肝癌的”一石二鳥”的新策略
  
  2023-09-18 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月14日，復(fù)旦大學(xué)研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為”PGAM1 Inhibition Promotes HCC Ferroptosis and Synergizes with Anti-PD-1 Immunotherapy”。本研究中，研究人員通過多個HCC數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)算法發(fā)現(xiàn)磷酸甘油酸變位酶1 (PGAM1)是一個新的免疫代謝靶點。PGAM1在肝細胞癌中高表達，與預(yù)后差和免疫治療反應(yīng)差相關(guān)。體外和體內(nèi)實驗表明，靶向PGAM1抑制HCC細胞生長，并通過降低酶活性促進CD8+ t細胞的浸潤。機制上，抑制PGAM1通過誘導(dǎo)能量應(yīng)激和ros依賴性AKT抑制下調(diào)脂質(zhì)運載蛋白(LCN2)促進肝癌細胞鐵死亡，并可下調(diào)程序性死亡受體1配體1 (PD-L1)。此外，一種變構(gòu)PGAM1抑制劑(KH3)在病人來源的異種移植(PDX)模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，并在皮下和原位肝癌模型中增強了抗pd -1免疫治療的療效。綜上所述，研究結(jié)果表明PGAM1抑制通過促進鐵凋亡和CD8+ t細胞浸潤發(fā)揮抗腫瘤作用，并可與抗pd -1免疫治療協(xié)同作用。靶向PGAM1有望成為一種“一石二鳥”的肝癌治療新策略。
  
  研究背景
  
  肝癌是第六大常見的癌癥，有905677例新發(fā)病例，是第三大致命的惡性腫瘤，2020年全球有830180例新發(fā)死亡;75%-85%的肝癌是肝細胞癌(HCC)。腫瘤細胞能夠通過代謝重編程和發(fā)展免疫抑制微環(huán)境來促進其生存。選擇一個具有抑制肝癌細胞生長和增強抗腫瘤免疫雙重作用的靶點似乎是一個合理的策略。近期，免疫檢查點抑制劑(ICIs)的臨床試驗，例如抗程序性死亡1 (PD-1)抗體，在一些HCC患者中顯示出前所未有的反應(yīng)。然而，只有有限數(shù)量的患者對免疫療法有反應(yīng)，并且在HCC中沒有預(yù)測反應(yīng)的生物標志物。免疫治療反應(yīng)性可歸因于多種因素，包括腫瘤細胞的異常代謝和效應(yīng)t細胞的有限浸潤。因此，臨床迫切需要提高ICI的免疫治療效果，并尋找新的HCC患者聯(lián)合治療方案。深入探討肝細胞癌的異常代謝和免疫抑制一直是一個熱點問題。
  
  磷酸甘油酸突變酶1 (Phosphoglycerate mutase 1, PGAM1)在包括HCC在內(nèi)的多種人類癌癥中異常過表達，并通過其代謝機制在癌癥代謝和腫瘤進展中發(fā)揮重要作用。PGAM1主要被認為是一種糖酵解酶，它催化3-磷酸甘油酸(3-PG)轉(zhuǎn)化為2-磷酸甘油酸(2-PG)，并協(xié)調(diào)生物合成途徑，包括戊糖磷酸途徑和絲氨酸合成途徑。除了糖酵解調(diào)節(jié)外，PGAM1的其他致癌作用近期已被認識和探索。例如，PGAM1可以通過代謝依賴性調(diào)節(jié)dNTP庫促進DNA修復(fù)中的同源重組。除了這種代謝功能外，PGAM1還可以通過與α -平滑肌肌動蛋白(ACTA2)相互作用促進癌細胞遷移，而不依賴于其典型的酶活性。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員應(yīng)用高通量質(zhì)細胞術(shù)來破譯PGAM1抑制后原位免疫景觀的變化。靶向肝癌細胞中的PGAM1可以通過炎性TME將“冷”腫瘤重新編程為“熱”腫瘤，從而有利于功能性細胞毒性T淋巴細胞(ctl)的浸潤。研究人員篩選出PGAM1作為一個關(guān)鍵的糖代謝基因和HCC患者的獨立預(yù)后指標。研究結(jié)果證實，PGAM1沉默以鐵死亡依賴的方式抑制肝癌細胞的體外增殖和體內(nèi)腫瘤生長，并增強CD8+ t細胞的浸潤。研究人員發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)PGAM1缺陷的HCC腫瘤中，靶向鐵死亡逆轉(zhuǎn)了CD8+ t細胞浸潤的促進作用，而不是其他T細胞浸潤。本研究推測了幾種可能的機制，包括DAMPs的趨化和PD-L1的下調(diào)。
  
  研究表明，白血病抑制因子受體(LIFR)-NF-κB-LCN2軸參與了肝癌的發(fā)生和鐵死亡敏感性。另一項研究表明，核蛋白1，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(NUPR1)介導(dǎo)的LCN2表達通過減少鐵蓄積和隨后的氧化損傷來抑制鐵死亡。研究人員探索了抑制PGAM1降低LCN2表達的機制。
  
  前期研究表明PGAM1抑制劑可誘導(dǎo)NSCLC細胞產(chǎn)生ROS，進而抑制p-AKT，去抑制細胞增殖?；谶@些證據(jù)，研究人員闡明了靶向PGAM1通過能量應(yīng)激/ ROS依賴的AKT抑制LCN2的表達。
  
  本研究將催化失活的H186R和缺乏ACTA2關(guān)聯(lián)的Δ201-220突變體分別轉(zhuǎn)染到穩(wěn)定敲除PGAM1的細胞中。研究人員發(fā)現(xiàn)抑制PGAM1可降低AKT表達并優(yōu)化免疫微環(huán)境，這主要是通過降低酶活性來實現(xiàn)的。雖然目前的研究結(jié)果表明PGAM1抑制介導(dǎo)的CD8+ t細胞浸潤的促進可能依賴于鐵下垂，但需要進一步的實驗研究鐵下垂的免疫原性機制。
  
  本研究具臨床意義的發(fā)現(xiàn)是探索了克服ICB耐藥的創(chuàng)新策略。KH3在合作研究團隊之前的研究中被確定為PGAM1活性的變構(gòu)抑制劑。在多個臨床前模型中，其治療胰腺癌的療效已得到證實。研究結(jié)果證實，在多個臨床前模型中，KH3是一種有效的抗HCC治療藥物。研究人員證實，KH3不僅可以通過誘導(dǎo)鐵凋亡來抑制HCC的進展，其效果不遜于索拉非尼，而且還可以通過增強T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫將免疫冷轉(zhuǎn)化為炎癥腫瘤，這可能使HCC對抗pd -1阻斷敏感。近期，一些研究報道了鐵下垂與HCC進展和抗腫瘤免疫有關(guān)。另一項研究報道，靶向xct介導(dǎo)的鐵凋亡和巨噬細胞的促瘤極化對HCC有效，并增強抗pd -1/L1應(yīng)答的療效。此外，研究人員還考慮了KH3的潛在毒性或其他副作用。另外，研究人員在接受抗pd -1免疫治療的HCC患者中評估了PGAM1表達的臨床意義，在無應(yīng)答者中發(fā)現(xiàn)了更高的PGAM1表達。
  
  KH3在PDX模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，并與PD-1阻斷免疫治療協(xié)同作用
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究人員首次證實了靶向PGAM1不僅可以通過能量應(yīng)激/ ros依賴性AKT/LCN2軸降解促進鐵凋亡來抑制HCC生長，還可以下調(diào)PD-L1，從而增強CD8+ t細胞介導(dǎo)的強大抗腫瘤免疫，并與抗pd -1免疫治療協(xié)同作用。這些結(jié)果表明，考慮到HCC的異常代謝和免疫狀態(tài)，PGAM1可能是一個“一石二鳥”的潛在藥物靶點;因此，這種方法可以解決癌癥免疫治療中的一個主要臨床難題。
  
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