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  上海交大研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)胰腺癌化療耐藥的潛在新機(jī)制
  
  2023-09-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月15日，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Discovery》上發(fā)表了題為“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1-hyperactivated pancreatic cancer”的研究論文，本研究中，研究人員鑒定了一個(gè)之前未被鑒定的微蛋白，Notch1降解相關(guān)調(diào)節(jié)多肽(N1DARP)，通過LINC00261編碼。為了評(píng)估N1DARP的治療潛力，研究人員設(shè)計(jì)了一種穿透細(xì)胞的釘合肽SAH-mAH2-5，它具有與N1DARP相似的螺旋結(jié)構(gòu)，具有顯著的理化穩(wěn)定性。SAH-mAH2-5與N1ICD相互作用并促進(jìn)蛋白酶體介導(dǎo)的降解。在notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射在有限的脫靶和全身不良反應(yīng)的情況下提供了實(shí)質(zhì)性的治療益處。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了N1DARP通過調(diào)節(jié)USP10-Notch1致癌信號(hào)來發(fā)揮腫瘤抑制和化學(xué)增敏劑的作用，并提出了一個(gè)有前景的靶向N1DARP - n1icd相互作用的notch1激活的胰腺癌治療策略。
  
  研究背景
  
  胰腺癌是惡性程度較高的消化道腫瘤之一，與其他主要惡性腫瘤相比預(yù)后較差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者適合接受手術(shù)治療，而其他患者必須接受化療。胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)因其固有的瘤內(nèi)異質(zhì)性和高度促結(jié)締組織增生的腫瘤微環(huán)境而對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療產(chǎn)生難治性耐藥。近期的證據(jù)支持利用在胰腺癌中持續(xù)激活的高度保守的信號(hào)通路，如Notch、Hedgehog和Wnt信號(hào)通路，來識(shí)別新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  Notch是一個(gè)短壽命蛋白家族，主要通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行快速降解，其各種成分正或負(fù)調(diào)節(jié)Notch1的穩(wěn)定性。這表明促進(jìn)泛素介導(dǎo)的Notch家族成員降解可能是靶向Notch激活癌癥的一種有希望的策略。USP10是一種序列高度保守的去泛素化酶，是參與腫瘤發(fā)生的p53負(fù)調(diào)控因子。USP10通過去泛素化多種蛋白質(zhì)，在癌細(xì)胞中賦予化學(xué)耐藥性。N1ICD在usp10介導(dǎo)的生物過程中起著至關(guān)重要的作用，如細(xì)胞發(fā)育、血管生成和心功能障礙。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是notch1過度激活癌癥的潛在抗腫瘤策略。
  
  長(zhǎng)鏈非編碼Rna (lncrna)具有信號(hào)、誘餌、導(dǎo)向和支架的功能。在本研究中，研究人員通過RNA測(cè)序和核糖體分析鑒定了一個(gè)由LINC00261編碼的未知多肽N1DARP，它可以通過干擾USP10-N1ICD的相互作用來作為一種新的腫瘤抑制和化療增敏劑，用于胰腺癌的治療。該研究還評(píng)估了利用N1DARP衍生的修飾釘狀肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治療潛力，該修飾釘狀肽干擾了USP10-N1ICD相互作用并抑制notch1激活的胰腺癌的腫瘤生長(zhǎng)，從而為如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以開發(fā)精確和個(gè)性化的胰腺癌治療提供了見解。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究基于mRNA和核糖體測(cè)序結(jié)合分析的證據(jù)，利用患者來源的類器官模型確定了LINC00261，一個(gè)新出現(xiàn)的泛癌癥抑制因子，作為一個(gè)功能可翻譯的lncRNA。在初步篩選中，研究人員將重點(diǎn)放在由LINC00261, N1DARP編碼的進(jìn)化保守肽上，該肽包含41個(gè)氨基酸，這與先前的證據(jù)一致，即含有30多個(gè)氨基酸的多肽被認(rèn)為具有潛在的功能。與先前報(bào)道的主要致癌的多肽不同，N1DARP是一種腫瘤抑制微蛋白，可能為基于蛋白質(zhì)遞送的癌癥治療提供一種新的方法。
  
  在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)N1DARP通過與蛋白酶體介導(dǎo)的N1ICD降解相互作用并促進(jìn)其抑制Notch1信號(hào)傳導(dǎo)，從而為Notch1信號(hào)傳導(dǎo)提供了一種新的調(diào)節(jié)劑。藥物抑制Notch信號(hào)是治療胰腺癌的一種很有前途的方法。近期，一項(xiàng)II期研究表明，Notch2/3抑制劑tarextumab與GEM和紫杉醇聯(lián)合使用可顯著降低胰腺癌。同樣，本研究為利用非編碼RNA編碼的多肽靶向特異性Notch1受體提供了一個(gè)新的視角。本研究證實(shí)，微蛋白N1DARP通過增加K11和k48相關(guān)的N1ICD多泛素化來促進(jìn)N1ICD的降解，提示N1DARP可能是特異性失活Notch1通路的胰腺癌新的治療靶點(diǎn)。為了在USP10和N1ICD之間的界面上確定一個(gè)更可藥物化的靶點(diǎn)，研究人員從N1DARP的α-螺旋中衍生了一個(gè)釘接肽，SAH-mAH2-5，具有顯著的親和力、滲透性和物理化學(xué)穩(wěn)定性。這些發(fā)現(xiàn)為靶向USP10-N1ICD相互作用的治療潛力提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，為治療胰腺癌提供了一個(gè)有前途的化學(xué)結(jié)構(gòu)和聯(lián)合策略。
  
  在PDO和PDOX模型中，SAH-mAH2-5抑制胰腺癌細(xì)胞的進(jìn)展并增強(qiáng)化療敏感性
  
  研究意義
  
  總的來說，本研究結(jié)果確定了N1DARP是一種新的腫瘤抑制因子和化療增敏劑，通過控制USP10-Notch1的致癌信號(hào)，用于胰腺癌治療。并提供了一種新的策略，通過設(shè)計(jì)從微蛋白N1DARP衍生的釘接肽SAH-mAH2-5靶向USP10-Notch1的相互作用。靶向N1DARP-N1ICD相互作用和N1ICD降解可能是治療notch1激活的胰腺癌的一種有希望的替代策略，并且可能在非腫瘤疾病的治療中有更廣泛的應(yīng)用。
  
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