阿爾茨海默氏原纖維的清晰圖像顯示了以前未知的細(xì)節(jié)
來自德國和荷蘭的一組研究人員已經(jīng)確定了以前無法實(shí)現(xiàn)的淀粉樣蛋白原纖維的結(jié)構(gòu)。人體自身的淀粉樣蛋白(Aβ)的原纖維是阿爾茨海默氏癥相關(guān)疾病和腦中特征性病理蛋白沉積的主要成分。
來自ForschungszentrumJülich，杜塞爾多夫海因里希海涅大學(xué)，漢堡結(jié)構(gòu)系統(tǒng)生物學(xué)中心和馬斯特里赫特大學(xué)的科學(xué)家闡明了原子級的三維結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)顯示了以前未知的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，可以回答有關(guān)有害沉積物生長的許多問題，并且解釋遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的影響。研究結(jié)果已發(fā)表在知名的《科學(xué)》雜志上。
該結(jié)構(gòu)揭示了許多單個(gè)Aβ蛋白分子如何相互交錯(cuò)排列，并排列成所謂的原絲。這些原絲中的兩個(gè)彼此纏繞在一起形成原纖維。如果這些原纖維中的幾根被纏結(jié)，那么這會引起在阿爾茨海默氏病患者腦組織中檢測到的典型沉積或斑塊。
杜塞爾多夫海因里希海涅大學(xué)物理生物學(xué)研究所所長，復(fù)雜系統(tǒng)研究所(ICS)所長Dieter Willbold教授解釋說：“這是對淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)及相關(guān)疾病有基本了解的里程碑?！?-6)ForschungszentrumJülich?！霸w維結(jié)構(gòu)回答了許多有關(guān)原纖維生長機(jī)理的問題，并確定了一系列導(dǎo)致早老性早老性癡呆的家族性突變所起的作用?！?Willbold說。
該小組獲得的4埃分辨率(相當(dāng)于0.4納米)在典型的原子半徑和原子鍵長范圍內(nèi)。與以前的工作相反，該模型首次顯示了蛋白質(zhì)的確切位置和相互作用。纏結(jié)的原絲的Aβ分子不是處于同一水平，而是像拉鏈一樣將它們錯(cuò)開半個(gè)間隔。此外，該結(jié)構(gòu)首次闡明了許多單個(gè)Aβ蛋白分子的所有42個(gè)氨基酸殘基的位置和構(gòu)象。
這種新穎而詳細(xì)的結(jié)構(gòu)為理解許多遺傳修飾的結(jié)構(gòu)效果提供了新的基礎(chǔ)，這些遺傳修飾會增加患該病的風(fēng)險(xiǎn)。它們可以通過在定義的位置改變蛋白質(zhì)的藍(lán)圖來穩(wěn)定原纖維(現(xiàn)在可以看到)。例如，這也解釋了為什么在自然界中小鼠不會發(fā)展為阿爾茨海默氏癥，以及為什么一小部分冰島人似乎對該病具有或多或少的抵抗力。它們的Aβ變體分別相差三個(gè)或一個(gè)氨基酸殘基，這顯然對原纖維的穩(wěn)定性很重要。
較高技術(shù)水平上的方法多樣性
與100多年前Alois Alzheimer發(fā)現(xiàn)的典型疾病斑塊相反，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的原纖維結(jié)構(gòu)無法在光學(xué)顯微鏡下直接觀察到。經(jīng)過一年多的時(shí)間，科學(xué)家分析了使用馬斯特里赫特大學(xué)的低溫電子顯微鏡設(shè)備獲得的數(shù)據(jù)。此外，使用固態(tài)核磁共振(NMR)光譜和X射線衍射實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的測量有助于補(bǔ)充和完全支持原纖維結(jié)構(gòu)的圖像，并驗(yàn)證所獲得的數(shù)據(jù)。
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