曹雪濤團隊再發(fā)文：揭秘肝癌新機制
9月22日，海軍軍醫(yī)大學侯晉及曹雪濤共同通訊在《Cell Death & Disease》在線發(fā)表題為“Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)可誘導線粒體IRG1促進肝細胞凋亡和隨后的肝癌發(fā)生，這為預防肝損傷和HCC提供了機制見解和潛在靶點。
研究背景
肝細胞癌（HCC）是普遍的原發(fā)性肝惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率都在增加。乙型或丙型肝炎病毒感染、代謝性脂肪肝、黃曲霉毒素B1暴露和過量飲酒是HCC癌變的主要危險因素。HCC的病理生理學由多步驟過程組成，積累的證據支持細胞死亡與肝癌發(fā)生之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。在健康的肝臟中，大多數(shù)肝細胞處于靜息期，沒有明顯的細胞死亡。這種靜息狀態(tài)可能被病毒、代謝、毒性或免疫損傷破壞，從而誘導肝細胞死亡。反復的肝細胞死亡導致剩余肝細胞的代償性增殖，終可能引發(fā)肝癌發(fā)生。。因此，過度的肝細胞死亡被認為是急性和慢性肝病的關鍵驅動因素，也是疾病結局的重要決定因素。因此，細胞死亡、肝損傷和隨后的肝癌發(fā)生的機制需要進一步深入研究。
為了研究IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用，我們采用化學致癌物二乙基亞硝胺（DEN）誘導的HCC小鼠模型，發(fā)現(xiàn)DEN給藥顯著增強了肝細胞中IRG1的表達，肝IRG1的敲除顯著抑制了DEN誘導的HCC，表明IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在腫瘤促進作用。因此，本研究重點探討了肝IRG1在肝細胞癌致癌中的作用及其機制，以期為預防肝細胞癌提供機制見解和潛在靶點。
研究進展
為了研究IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用，我們使用DEN誘導的HCC小鼠模型，并檢查了化學致癌物DEN給藥時IRG1的表達。DEN在肝臟中mRNA和蛋白質水平上顯著增強IRG1表達，在注射后約48小時達到峰值，表明DEN誘導的IRG1處于肝損傷期（圖1A，B）。分離原代肝細胞，測定DEN誘導的肝實質細胞IRG1表達（圖1C）。此外，使用肝毒性對乙酰氨基酚（APAP），經肝細胞色素P450系統(tǒng)代謝為DEN引起肝損傷，我們發(fā)現(xiàn)肝損傷期間肝臟IRG1表達也顯著增強。因此，這些數(shù)據確定了DEN誘導的肝損傷期間增強的肝IRG1表達，并暗示IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用。
肝細胞中DEN誘導的IRG1促進肝癌發(fā)生
然后，我們構建了肝細胞特異性IRG1敲除（Irg1hep-/-）小鼠，并確認了分離的原代肝細胞中耗盡的IRG1表達。使用DEN誘導的肝癌發(fā)生小鼠模型，我們發(fā)現(xiàn)DEN誘導的HCC被肝細胞特異性IRG1缺乏癥顯著抑制（圖1D，E）。此外，使用STAM肝癌發(fā)生模型與鏈脲佐菌素和高脂肪飲食，這是現(xiàn)有肝癌發(fā)生小鼠模型中分子與人HCC相似的，誘導的HCC在Irg1hep-/-小鼠中也受到顯著抑制（圖1F，G），并且在STAM誘導過程中肝臟Irg1表達增加。結合肝損傷期間增強的IRG1，我們確定誘導的肝IRG1表達促進了肝癌發(fā)生。
研究結果
在與我們的發(fā)現(xiàn)相容的簡單的模型中，我們提出肝細胞中的IRG1表達在肝損傷期間顯著增加，并且誘導的IRG1促進肝細胞的凋亡和隨后的肝癌發(fā)生。在機制上，誘導線粒體IRG1捕獲抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1與促凋亡Bim之間的相互作用，進而促進Bim的激活和下游Bax的線粒體易位，從而釋放細胞色素c以啟動內在線粒體凋亡（圖7）?？傊?，我們發(fā)現(xiàn)肝損傷期間線粒體中誘導的IRG1是促進肝細胞凋亡和隨后肝癌發(fā)生的重要機制。
化學致癌物誘導線粒體IRG1促進肝細胞凋亡及后續(xù)肝癌發(fā)生的工作模型。DEN誘導的線粒體IRG1捕獲抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1與促凋亡Bim之間的相互作用，進而促進Bim的激活和下游Bax的線粒體易位，從而釋放細胞色素c以啟動內在線粒體凋亡和隨后的肝癌發(fā)生。
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