胰腺癌化療耐藥的潛在新機(jī)制
胰腺癌細(xì)胞中廣泛激活的Notch信號(hào)通路在癌變、化療耐藥和復(fù)發(fā)中起重要作用。靶向這一途徑是一種很有前景的胰腺癌治療策略。然而，很少有成功的方法被報(bào)道，目前使用的這一途徑的分子抑制劑表現(xiàn)出有限的臨床益處。
2023年9月15日，上海交通大學(xué)沈柏用、鄧俠興、符達(dá)及施昱晟共同通訊在Cell Discovery（IF=34）在線發(fā)表題為“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1- hyperactivated pancreatic cancer”的研究論文，該研究鑒定了一個(gè)以前未被鑒定的微蛋白，Notch1降解相關(guān)調(diào)控多肽(N1DARP)，由LINC00261編碼。N1DARP敲除加速了胰腺癌類器官和LSL-Kras、LSL-Trp53和Pdx1-Cre (KPC)小鼠的腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)了干細(xì)胞特性。
在機(jī)制上，N1DARP通過競爭性地破壞N1ICD與泛素特異性肽酶10 (USP10)之間的相互作用來抑制規(guī)范和非規(guī)范Notch1途徑，從而促進(jìn)K11和k48相關(guān)的N1ICD多泛素化。為了評(píng)估N1DARP的治療潛力，該研究設(shè)計(jì)了一種穿透細(xì)胞的釘接肽，SAH-mAH2-5，具有與N1DARP相似的螺旋結(jié)構(gòu)，具有顯著的物理化學(xué)穩(wěn)定性。SAH-mAH2-5與蛋白酶體介導(dǎo)的N1ICD降解相互作用并促進(jìn)其降解。在Notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射劑具有顯著的治療效果，但脫靶和全身不良反應(yīng)有限。
胰腺癌是惡性的消化道腫瘤之一，與其他主要惡性腫瘤相比預(yù)后較差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者有資格接受手術(shù)治療，而其他患者則必須接受化療。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）以其對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療的難治性耐藥性而聞名，這可以歸因于其固有的瘤內(nèi)異質(zhì)性和高度橋粒增生的腫瘤微環(huán)境。近期的證據(jù)支持使用在胰腺癌中持續(xù)激活的高度保守的信號(hào)通路，如Notch，Hedgehog和Wnt信號(hào)通路，以確定新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
Notch通路在多種人類癌癥中都很活躍，包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和胰腺癌。在細(xì)胞系和基因突變小鼠模型中，Notch信號(hào)與胰腺腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和耐藥性呈正相關(guān)。在臨床前模型中，通過旨在影響HES1轉(zhuǎn)錄功能的小分子(JI051和JI130)和靶向Notch通路的天然藥物，如姜黃素、染料木素、槲皮素和蘿卜硫素，藥物抑制Notch信號(hào)傳導(dǎo)，減緩腫瘤的增殖和侵襲，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)凋亡，并增強(qiáng)化療作用。
值得注意的是，阻斷Notch切割的γ-分泌酶抑制劑，包括PF-03084014、MK-0752和RO4929097，已在臨床研究中用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。遺憾的是，沒有觀察到明顯的緩解，可能是由于Notch1和其他家族成員的雙重或泛notch抑制，導(dǎo)致其他信號(hào)通路的代償激活。這表明，特異性靶向單個(gè)Notch家族成員或其他配體，如抗體或阻斷蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)亞基，是一種很有希望的破壞Notch信號(hào)傳導(dǎo)的方法。近期，一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性胰腺癌的II期研究顯示，tarextumab(一種抑制Notch2/3受體的全人源IgG2抗體)聯(lián)合吉西他濱(GEM)和紫杉醇治療，在患者中顯示出顯著的緩解和耐受性，這表明針對(duì)特定Notch家族成員的治療具有良好的前景。
機(jī)理模式圖（圖源自Cell Discovery ）
Notch是一個(gè)短壽命蛋白家族，主要通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)進(jìn)行快速降解，其各種成分可積極或消極地調(diào)節(jié)Notch1的穩(wěn)定性。這表明促進(jìn)泛素介導(dǎo)的Notch家族成員降解可能是靶向Notch激活癌癥的一種有希望的策略。USP10是一種序列高度保守的去泛素化酶，是參與腫瘤發(fā)生的p53負(fù)調(diào)控因子。USP10通過去泛素化多種蛋白使癌細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)耐藥。N1ICD在USP10介導(dǎo)的生物過程中起著至關(guān)重要的作用，如細(xì)胞發(fā)育、血管生成和心功能障礙。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是Notch1過度激活癌癥的潛在抗腫瘤策略。
長鏈非編碼RNA(lncRNAs)可作為信號(hào)、誘餌、向?qū)Ш椭Ъ?。近期的證據(jù)表明，在多種生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的功能肽是由lncRNAs中的短開放閱讀框(ORFs)編碼的。然而，在胰腺癌中很少有l(wèi)ncRNAs編碼肽及其在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中的作用的報(bào)道。該研究通過RNA測序和核糖體分析鑒定了一種以前未被鑒定的多肽，N1DARP，由LINC00261編碼，作為一種新的腫瘤抑制和化療增敏劑，用于胰腺癌治療，它通過干擾USP10-N1ICD相互作用而起作用。
該研究還評(píng)估了利用N1DARP衍生的修飾釘狀肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治療潛力，該修飾釘狀肽干擾了USP10-N1ICD相互作用并抑制Notch1激活的胰腺癌的腫瘤生長，從而為如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以開發(fā)精確和個(gè)性化的胰腺癌治療提供了見解。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了N1DARP通過調(diào)節(jié)USP10-Notch1致癌信號(hào)作為腫瘤抑制因子和化學(xué)增敏劑，并提出了一種針對(duì)N1DARP-N1ICD相互作用的治療Notch1激活胰腺癌的有希望的治療策略。
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