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  中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院發(fā)現(xiàn)治療結(jié)直腸癌和克服化療耐藥性的新藥物
  
  2023-09-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院研究人員在Nature子刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Targeting survivin with Tanshinone IIA inhibits tumor growth and overcomes chemoresistance in colorectal cancer”的研究論文，該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA (Tan IIA)通過調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞中生存素的表達(dá)和磷酸化，在抑制腫瘤發(fā)生和逆轉(zhuǎn)5-Fu耐受方面具有雙重調(diào)節(jié)作用。在機(jī)制上，Tan IIA抑制Akt/WEE1/CDK1信號(hào)通路，導(dǎo)致生存素Thr34磷酸化下調(diào)，破壞USP1與生存素的相互作用，促進(jìn)生存素泛素化和降解。此外，Tan IIA顯著促進(jìn)化療耐藥CRC細(xì)胞對5-Fu的敏感性。這些結(jié)果表明，Tan IIA對結(jié)直腸癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可能成為治療結(jié)直腸癌和克服化療耐藥的潛在藥物。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，預(yù)計(jì)到2040年將有320萬例結(jié)直腸癌病例和160萬例死亡。結(jié)直腸癌的發(fā)病是多因素的，包括遺傳因素、體重超標(biāo)、缺乏運(yùn)動(dòng)、不健康的生活方式(過量攝入紅肉和加工肉、膳食纖維攝入不足、大量飲酒、吸煙)和高齡。近幾十年來，由于圍手術(shù)期管理、新輔助治療和輔助治療的進(jìn)步，結(jié)直腸癌患者的預(yù)后得到了改善?；熥鳛橹饕膫鹘y(tǒng)治療方法之一，在晚期結(jié)直腸癌患者的治療中不可缺少。然而，由于獲得性耐藥，患者終會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，晚期結(jié)直腸癌的5年生存率低于10%。因此，進(jìn)一步闡明結(jié)直腸癌化療耐藥的分子機(jī)制，尋找使結(jié)直腸癌細(xì)胞對化療再敏感的方法具有至關(guān)重要的意義。
  
  細(xì)胞凋亡是一種受到嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞死亡程序，在限制細(xì)胞數(shù)量和維持組織穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。異常凋亡被廣泛認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的獲得性特征，涉及腫瘤發(fā)生、腫瘤進(jìn)展和抗腫瘤治療的耐受性。survivin是凋亡抑制劑(IAP)家族中較小的成員，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂過程和程序性細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。它通過與X-linked IAP (XIAP)或乙肝病毒X-相互作用蛋白相互作用來抑制細(xì)胞凋亡激活，發(fā)揮其抗凋亡作用。Survivin在胚胎和胎兒器官中廣泛表達(dá)，但在正常成人組織中很少檢測到。此外，大量研究表明，survivin在大多數(shù)人類惡性腫瘤中，如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)高度上調(diào)，使癌細(xì)胞增加增殖，避免凋亡、腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和化療/放療耐藥。因此，發(fā)現(xiàn)針對survivin的抑制劑來促進(jìn)癌癥治療策略的研究日益受到關(guān)注。
  
  近年來，從植物中提取的天然產(chǎn)物因其具有抗細(xì)菌、抗炎癥、抗病毒、抗腫瘤等優(yōu)良的生物活性以及良好的耐受性和較低的毒性而備受關(guān)注。丹參酮IIA (Tanshinone IIA)是臨床上廣泛應(yīng)用的中藥丹參干根和根莖的主要親脂活性成分。Tan IIA因其具有抗氧化、神經(jīng)元保護(hù)、抗炎、抗疲勞、抗腫瘤等多種藥理活性而受到研究人員的廣泛關(guān)注。雖然已有一些研究報(bào)道Tan IIA對幾種人類腫瘤細(xì)胞系具有廣泛的抗腫瘤作用，但對其作用機(jī)制的研究相對分散，對其對結(jié)直腸癌細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)研究較少。本研究重點(diǎn)研究了Tan IIA對CRC細(xì)胞的生物活性，闡明了Tan IIA對CRC細(xì)胞具有較強(qiáng)的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性，并探討了其藥理作用的機(jī)制。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶是晚期結(jié)直腸癌的一線治療方案。然而，原發(fā)性或獲得性化療耐藥仍然具有挑戰(zhàn)性。大量研究表明，腫瘤細(xì)胞異位生長、腫瘤干細(xì)胞、化療藥物靶向位點(diǎn)的改變以及腫瘤凋亡抑制是CRC化療耐藥的主要原因。研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸激酶6在CRC組織中過表達(dá)，并通過激活JAK2/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)CRC細(xì)胞的干性與化療耐藥相關(guān)。研究人員觀察到一種具有U2AF同源基序的絲氨酸/蘇氨酸激酶，UHMK1，在CRC樣本中頻繁上調(diào)，并通過增強(qiáng)IL-6/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和奧沙利鉑耐藥性。在目前的研究中，研究發(fā)現(xiàn)表明survivin在5-Fu耐藥細(xì)胞株中表達(dá)增加，而survivin的缺失顯著地使CRC細(xì)胞對5-Fu治療重新增敏。
  
  Survivin由含有5個(gè)IAP重復(fù)序列的桿狀病毒基因編碼, 在腫瘤組織中經(jīng)常過表達(dá)，由于其在抑制細(xì)胞凋亡、淋巴結(jié)侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、干細(xì)胞和化療耐藥等方面的作用，被認(rèn)為是一個(gè)不利的預(yù)后標(biāo)志物。survivin表達(dá)和功能的調(diào)控是復(fù)雜的，存在于不同的水平，包括轉(zhuǎn)錄、差異剪接、通過不同配體的細(xì)胞內(nèi)隔離、翻譯后修飾和蛋白質(zhì)降解。PI3K/AKT、JAK/STAT、NF-κB、TGF-β、WNT/β-Catenin、NOTCH、SMAD等信號(hào)通路及相關(guān)分子已被證實(shí)參與了癌細(xì)胞中survivin的表達(dá)失調(diào)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌細(xì)胞中，致癌KRAS通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 (ERK1/2)上調(diào)survivin的表達(dá)，從而保護(hù)MYC免受降解，促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化。
  
  隨著Survivin生物學(xué)功能和調(diào)控機(jī)制的逐漸明晰，越來越多的新治療策略致力于下調(diào)Survivin的表達(dá)，甚至有望提高癌細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性。目前，利用RNA干擾機(jī)制，已開發(fā)出反義寡核苷酸、核酶、小分子抑制劑、癌癥疫苗等來降低survivin的表達(dá)。在本研究中，Tan IIA通過下調(diào)survivin顯著抑制CRC細(xì)胞增殖，激活CRC細(xì)胞凋亡。機(jī)制研究表明，Tan IIA處理后抑制Akt/Wee1/CDK1信號(hào)通路，導(dǎo)致survivin Thr34位點(diǎn)磷酸化下調(diào)，破壞survivin與USP1的相互作用，終誘導(dǎo)survivin降解。此外，Tan IIA聯(lián)合5-Fu治療可明顯恢復(fù)5-Fu對化療耐藥CRC細(xì)胞的抗腫瘤作用。
  
  Tan IIA克服CRC細(xì)胞中的5-Fu耐藥性
  
  研究意義
  
  綜上，本研究表明天然化合物Tan IIA在CRC細(xì)胞中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。Tan IIA通過破壞USP1對其蛋白穩(wěn)定性的保護(hù)作用，顯著抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活化，并使耐藥細(xì)胞對5-Fu處理重新致敏。本研究提示Tan IIA可能作為一種有效的抗腫瘤藥物誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞中survivin的降解，為survivin抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合治療結(jié)直腸癌患者克服化療耐藥提供了新的途徑，旨在改善結(jié)直腸癌患者的治療效果。
  
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