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  同濟(jì)大學(xué)開發(fā)小細(xì)胞肺癌臨床治療新策略有望改善患者預(yù)后
  
  2023-09-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月26日，同濟(jì)大學(xué)研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“YAP1 expression is associated with survival and immunosuppression in small cell lung cancer”的研究論文，該研究分析了蛋白組水平上的每個(gè)SCLC分子亞型的免疫特性。在SCLC中, YAP1蛋白表達(dá)過高,抑制了T細(xì)胞的激活,從而導(dǎo)致免疫規(guī)避。在體外實(shí)驗(yàn)中,研究發(fā)現(xiàn)阻斷YAP1可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、免疫細(xì)胞增殖、T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn),從而進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療對(duì)sclc-Y亞型患者的療效。
  
  研究背景
  
  小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)約占肺癌病例總數(shù)的10 ~ 15%，具有惡性程度高、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)快的特點(diǎn)。超過一半的SCLC患者起初診斷時(shí)已處于晚期，因此不適合手術(shù)治療。不可切除的SCLC患者生存預(yù)后極差，5年生存率僅為2 ~ 6%。近期，一種免疫檢查點(diǎn)(IC)抑制劑阿替利珠單抗被添加到推薦用于晚期SCLC患者的一線治療列表中。臨床試驗(yàn)提示，與單獨(dú)化療相比，免疫治療聯(lián)合化療帶來了生存時(shí)間延長(zhǎng)近2 ~ 4.5個(gè)月的臨床獲益。然而，SCLC患者接受免疫治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的比例高達(dá)85%。如何提高SCLC治療的臨床療效是其面臨的主要挑戰(zhàn)。另外，更加需要開發(fā)更有效的聯(lián)合療法或靶向藥物。
  
  近年來，研究人員回顧了現(xiàn)有的SCLC亞型分類，提出了SCLC新的分子亞型，包括SCLC- a亞型、SCLC- n亞型、SCLC- y亞型和SCLC- p亞型。新的SCLC分子亞型由四個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的相對(duì)表達(dá)水平定義:無毛鱗片同源物1 (ASCL1)、神經(jīng)源性分化因子1 (NEUROD1)、細(xì)胞相關(guān)蛋白1 (YAP1)和POU2類同源盒3 (POU2F3)。研究人員發(fā)現(xiàn)ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3分別在SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y和SCLC-P亞型中相對(duì)表達(dá)水平較高。此外，SCLC-A和SCLC-N亞型被歸類為INSM轉(zhuǎn)錄抑制因子1 (INSM1)高表達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌亞型。非神經(jīng)內(nèi)分泌亞型為SCLC-Y和SCLC-P亞型。該分類方案有利于確定亞型特異性藥物敏感性和治療靶點(diǎn)。
  
  本文通過免疫組化(IHC)和免疫熒光(IF)染色檢測(cè)了SCLC中ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3的蛋白表達(dá)水平及其與IC的獨(dú)特共表達(dá)模式。研究人員研究了定義的SCLC分子亞型的免疫景觀。然后，研究人員在本地隊(duì)列和公共隊(duì)列中評(píng)估SCLC分子亞型與預(yù)后之間的相關(guān)性。在體外實(shí)驗(yàn)中，研究了YAP1在免疫治療療效、PD-L1表達(dá)、免疫細(xì)胞比例和功能中的重要作用，還在公共數(shù)據(jù)集中對(duì)SCLC中YAP1的功能進(jìn)行了分析。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究中，研究人員評(píng)估了定義SCLC四種亞型的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的表達(dá)模式，并通過NMF算法將每個(gè)臨床樣本分為四種亞型之一。然后，研究人員概述了SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-Y亞型的免疫特征并比較了它們的預(yù)后。研究人員發(fā)現(xiàn)不同的分子亞型對(duì)免疫治療表現(xiàn)出不同的敏感性。通過CCK8實(shí)驗(yàn)、集落形成實(shí)驗(yàn)和流式細(xì)胞術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)首次在SCLC中開發(fā)了YAP1和PD-L1共同靶向的策略，顯著提高了SCLC- y亞型患者的抗腫瘤免疫能力，為SCLC- Y亞型患者的聯(lián)合治療提供了新的思路。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在免疫治療中加入YAP1抑制劑進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤活性并重塑了TME，這表明YAP1聯(lián)合PD-L1阻斷在SCLC- Y亞型的臨床治療中具有很大的潛力，有望改善SCLC患者的預(yù)后。
  
  在本研究中，研究人員初步探討了CD3+ T細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞和FOXP3+ Tregs在SCLC各分子亞型中的浸潤(rùn)情況。研究人員在研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，SCLC-P和SCLC-Y樣本中CD3+和CD8 + T細(xì)胞的比例高于SCLC-A和SCLC-N樣本。此外，SCLC-P亞型CD4+ T細(xì)胞和FOXP3+ Tregs的浸潤(rùn)水平高于其他亞型，而SCLC-N亞型CD3+、CD4+和CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)水平較低。與這些發(fā)現(xiàn)一致，F(xiàn)OXP3+ Tregs在SCLC-N亞型中的浸潤(rùn)水平高于SCLC-A亞型。
  
  YAP1通過復(fù)雜的機(jī)制，如Hippo通路、EMT通路、表觀遺傳修飾、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)調(diào)節(jié)等，深刻調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤的發(fā)生。研究結(jié)果還表明，抑制YAP1可降低SCLC細(xì)胞的干性。YAP1對(duì)免疫微環(huán)境具有雙重作用。證據(jù)表明YAP1通過誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)、重塑腫瘤免疫微環(huán)境和調(diào)節(jié)免疫相關(guān)信號(hào)通路來增強(qiáng)免疫逃避。
  
  YAP1調(diào)節(jié)SCLC中免疫細(xì)胞的豐度、凋亡和功能
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究人員在蛋白質(zhì)組水平上分析了各SCLC分子亞型的免疫特征。在SCLC中，YAP1通過誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)和T細(xì)胞功能障礙介導(dǎo)免疫逃逸。研究人員發(fā)現(xiàn)，在免疫治療中加入YAP1抑制劑進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤活性和免疫細(xì)胞功能，表明聯(lián)合YAP1和PD-L1阻斷在SCLC- Y亞型患者的臨床治療中具有巨大潛力，有望改善SCLC患者的預(yù)后。
  
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