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  華中科技大學(xué)發(fā)文揭示新型BRCA治療策略
  
  2023-10-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月9日，華中科技大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表題為“PRMT6 methylation of STAT3 regulates tumor metastasis in breast cancer”的研究論文，研究結(jié)果表明，在BRCA的背景下，PRMT6作為一個(gè)癌基因發(fā)揮作用，對BRCA的轉(zhuǎn)移具有正向的調(diào)節(jié)影響。以PRMT6為靶點(diǎn)作為治療策略，以對抗STAT3信號通路和H3R2介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制，為增強(qiáng)癌癥治療成果提供了新的途徑。
  
  研究背景
  
  乳腺癌（BRCA）是常見的惡性腫瘤，也是女性死亡的主要原因。在臨床實(shí)踐中，乳腺癌通過雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2，也稱為ERBB2）的表達(dá)狀態(tài)來呈現(xiàn)不同的亞型。在乳腺癌（BRCA）的管理中，三陰性乳腺癌（TNBC）相關(guān)的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的挑戰(zhàn)成為重點(diǎn)。
  
  PRMT6是一種精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶，具有甲基化組蛋白和非組蛋白蛋白的能力。已經(jīng)報(bào)道非組蛋白蛋白的甲基化會影響它們的細(xì)胞定位、穩(wěn)定性和活性，從而影響腫瘤進(jìn)展。然而，PRMT6介導(dǎo)的非組蛋白蛋白甲基化在乳腺癌等癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中的影響程度仍然不清楚。
  
  克服遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是提高乳腺癌治療效果的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。因此，深入了解乳腺癌轉(zhuǎn)移的復(fù)雜機(jī)制變得至關(guān)重要，為開拓創(chuàng)新的治療方法提供潛在途徑。
  
  PRMT6是STAT3驅(qū)動(dòng)的腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)
  
  選擇性PRMT6抑制劑EPZ成為可行的干預(yù)候選藥物。我們的觀察結(jié)果表明，EPZ可以有效抑制STAT3磷酸化和H3R2甲基化，進(jìn)而對抗癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變。體外評估進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，顯示EPZ能夠阻礙癌細(xì)胞的遷移和侵襲潛力。
  
  此外，通過使用MDA-MB-468癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移小鼠模型，EPZ的應(yīng)用展現(xiàn)了有希望的結(jié)果。以每千克10毫克的劑量，通過每天皮下注射給藥，導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)顯著減少，并延長了MDA-MB-468癌細(xì)胞異種移植小鼠的總體生存時(shí)間。值得注意的是，EPZ的給藥也在體內(nèi)抑制了STAT3甲基化和磷酸化。
  
  我們的發(fā)現(xiàn)揭示了以PRMT6為靶點(diǎn)作為治療策略，以對抗STAT3信號通路和H3R2介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制，為增強(qiáng)癌癥治療成果提供了新的途徑。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，我們的研究提供了有力的證據(jù)，表明在BRCA的背景下，PRMT6作為一個(gè)癌基因發(fā)揮作用，對BRCA的轉(zhuǎn)移具有正向的調(diào)節(jié)影響。
  
  我們的機(jī)制研究揭示了PRMT6介導(dǎo)的一個(gè)新現(xiàn)象，即非對稱二甲基化STAT3的精氨酸729位點(diǎn)（STAT3 R729me2a）。該修飾被證明對于STAT3信號通路的多個(gè)關(guān)鍵方面至關(guān)重要，包括其細(xì)胞膜定位、與JAK2的相互作用、Y705磷酸化以及終PRMT6介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。
  
  我們的工作的臨床意義強(qiáng)調(diào)了STAT3作為評估BRCA患者總體生存的預(yù)測標(biāo)志。作為治療途徑，我們的發(fā)現(xiàn)突顯了EPZ020411作為一種有前途的藥物，可通過同時(shí)靶向H3R2介導(dǎo)的表觀遺傳途徑和IL-6 / STAT3致癌途徑，緩解BRCA的轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)有助于更深入地了解BRCA轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，并為其管理和治療提供了新的視角。
  
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