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  中國(guó)醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)胰腺癌預(yù)后生物標(biāo)記物和治療新靶點(diǎn)
  
  2023-10-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表了題為“Identification of novel therapeutic target and prognostic biomarker in matrix metalloproteinase gene family in pancreatic cancer”的研究論文，本研究中，研究人員利用基因表達(dá)譜交互分析(Gene Expression Profiling Interactive Analysis, GEPIA)和基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)(Gene Expression Omnibus)來(lái)探討MMP在PDAC中的異常表達(dá)。然后通過(guò)Kaplan-Meier生存曲線和Cox回歸分析評(píng)估MMPs的預(yù)后價(jià)值。研究人員通過(guò)UALCAN網(wǎng)站分析MMPs表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系，并通過(guò)功能注釋和GSEA分析來(lái)挖掘與預(yù)后相關(guān)的MMP可能的信號(hào)通路。采用TIMER和TISCH數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行免疫浸潤(rùn)分析并采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)胰腺癌細(xì)胞系和正常胰腺細(xì)胞中與預(yù)后相關(guān)的MMP的表達(dá)。研究人員觀察到10個(gè)MMP基因在GEPIA和GSE62452數(shù)據(jù)集中一致上調(diào)。其中，5種高表達(dá)的MMPs (MMP1、MMP3、MMP11、MMP14、MMP28)與PDAC患者臨床預(yù)后不良密切相關(guān)。Cox回歸分析提示MMP28是影響患者總生存的危險(xiǎn)因素。在臨床病理分析中，MMP28的上調(diào)與更高的腫瘤分級(jí)和TP53的突變狀態(tài)顯著相關(guān)。GSEA分析表明MMP28的高表達(dá)參與了“干擾素α反應(yīng)”和“P53_pathway”。免疫浸潤(rùn)分析顯示MMP28表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)無(wú)相關(guān)性。單細(xì)胞測(cè)序分析顯示，MMP28與腫瘤微環(huán)境中惡性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)有較強(qiáng)的相關(guān)性。MMP28在多種胰腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)。綜上所述，MMP28可能是PDAC潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物和新的治療分子靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)來(lái)源于外分泌部分的導(dǎo)管或腺泡細(xì)胞，占所有胰腺癌的90%以上。盡管PDAC發(fā)病率低，但預(yù)后極差，5年相對(duì)生存率僅為9%。根據(jù)GLOBOCAN 2020報(bào)告，2020年全球胰腺癌新發(fā)病例(495,773例)幾乎與癌癥死亡人數(shù)(466,003例)相同。來(lái)自歐盟國(guó)家和英國(guó)的新研究表明，胰腺癌已經(jīng)上升到癌癥死亡的第三大原因，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌。手術(shù)切除聯(lián)合全身化療仍然是主要的治療手段，也是可能的治愈方法。遺憾的是，大多數(shù)PDAC患者在確診時(shí)已達(dá)到晚期，手術(shù)切除概率較低。盡管免疫治療在多種實(shí)體瘤中顯示出了療效，但免疫治療如抗ctla -4和抗pd -1在PDAC中的療效仍然非常有限。因此，探索已知分子的潛在功能，尋找有用的生物標(biāo)志物，可以提供新的治療靶點(diǎn)和預(yù)后生物標(biāo)志物。
  
  基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)家族又稱基質(zhì)蛋白(matrixins)，在人體內(nèi)由24種鋅依賴的內(nèi)肽酶組成。這些蛋白酶能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白，調(diào)節(jié)趨化因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞骨架蛋白和生長(zhǎng)因子的釋放或活化，從而影響許多基本的生理事件，如胚胎發(fā)生、炎癥、血管生成、骨重塑以及腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。早在20世紀(jì)90年代，廣譜MMP抑制劑(MMPI)巴司他(batimastat)在小鼠異種移植模型中被證明可抑制乳腺癌再生和轉(zhuǎn)移14。然而，在臨床試驗(yàn)中，廣譜MMPI并沒(méi)有被證明是成功的，主要原因是MMPs在病理?xiàng)l件下具有雙向作用，既具有促進(jìn)腫瘤的作用，又具有抗腫瘤的作用。近年來(lái)，隨著對(duì)MMPs生物學(xué)活性的進(jìn)一步了解，開(kāi)發(fā)出了更安全、更具有選擇性的窄譜MMPIs用于腫瘤治療。
  
  研究過(guò)程
  
  在本研究中，研究人員檢測(cè)了PDAC中所有24種MMPs的mRNA表達(dá)水平，并評(píng)估了它們的預(yù)后價(jià)值。5種高表達(dá)的MMPs與PDAC患者較差的生存結(jié)局顯著相關(guān)。多因素分析顯示MMP28是影響PDAC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在體外實(shí)驗(yàn)中，MMP28在胰腺癌細(xì)胞株中表達(dá)顯著上調(diào)。綜上所述，有證據(jù)表明MMP28具有作為胰腺癌患者預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力。
  
  目前的研究表明，MMP28在腫瘤組織中的過(guò)表達(dá)與PDAC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步分析MMP28表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學(xué)分級(jí)越高，MMP28表達(dá)越高，提示其參與了PDAC的進(jìn)展。但MMP28表達(dá)與腫瘤分期無(wú)明顯相關(guān)性，可能與TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中不同分期的腫瘤患者分布不均有關(guān)。接下來(lái)，需要收集臨床樣本，驗(yàn)證MMP28表達(dá)與其他臨床參數(shù)的相關(guān)性。
  
  研究表明，MMP28在TP53突變患者中顯著上調(diào)。GSEA結(jié)果顯示，MMP28主要在P53信號(hào)通路中表達(dá)上調(diào)。在近期的一項(xiàng)基于原位小鼠PDAC異種移植和人類腫瘤樣本的研究中，錯(cuò)義TP53突變的存在選擇性地減少了細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞對(duì)PDAC腫瘤的浸潤(rùn)，并促進(jìn)了腫瘤微環(huán)境纖維化。既往研究報(bào)道，在PDAC中，致癌蛋白PARP1通過(guò)STAT3-MMP7軸參與MMP28的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。研究人員報(bào)道MMP28作為受RACGAP1影響的下游基因參與了PDAC的發(fā)病。胰腺癌發(fā)生過(guò)程中MMP28與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的相互作用還需要更多的實(shí)驗(yàn)研究。
  
  單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)技術(shù)被用于探索PDAC進(jìn)展過(guò)程中腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化。在本研究中，研究人員使用scRNA-seq平臺(tái)建立了MMP28在各種細(xì)胞亞型中的表達(dá)譜。結(jié)果表明，MMP28在間質(zhì)和惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平高于免疫細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)與TIMER網(wǎng)站的結(jié)果一致。上述結(jié)果提示MMP28可能是一個(gè)與PDAC惡性細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的新基因，從而影響TME。
  
  MMP28在胰腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)
  
  研究人員使用CCLE數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步研究了MMP28在細(xì)胞水平的表達(dá)。MMP28在各種癌細(xì)胞株和不同胰腺癌細(xì)胞株中的基因表達(dá)譜如圖8所示。與其他腫瘤細(xì)胞株相比，胰腺癌細(xì)胞株中MMP28的mRNA表達(dá)水平較高(圖8A、B)。利用RT-qPCR檢測(cè)MMP28在胰腺癌細(xì)胞株和正常胰腺細(xì)胞中的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)MMP28在BxPC-3和SW1990中的表達(dá)高于在hTERT-HPNE中的表達(dá)(圖8C)。綜上所述，MMP28在大多數(shù)胰腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)水平高于正常胰腺細(xì)胞株。
  
  MMP28表達(dá)譜
  
  研究結(jié)論
  
  研究結(jié)果表明，5種高表達(dá)的mmp (MMP1, MMP3, MMP11, MMP14和MMP28)與PDAC患者較差的生存結(jié)局顯著相關(guān)。其中，MMP28是預(yù)測(cè)PDAC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。MMP28可能通過(guò)調(diào)控惡性細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞在PDAC腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，提示MMP28可能為PDAC治療提供新的治療靶點(diǎn)。
  
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