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  “聯(lián)合治療”更“高效”！溫州醫(yī)科大學發(fā)現(xiàn)結腸癌治療新藥
  
  2023-10-17 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，溫州醫(yī)科大學研究人員在國際期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“Combination therapy with HSP90 inhibitors and piperlongumine promotes ROS-mediated ER stress in colon cancer cells”的研究論文，本研究中，研究人員評估了HSP90抑制劑與蓽茇酰胺聯(lián)合對結腸癌細胞的抗腫瘤活性。研究人員發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑和蓽茇酰胺聯(lián)合治療在結腸癌細胞中表現(xiàn)出很強的協(xié)同作用。這些藥物通過促進內(nèi)質網(wǎng)應激、JNK激活和DNA損傷而協(xié)同作用。這個過程是由氧化應激推動的，氧化應激是由活性氧積累引起的。這些研究提名蓽茇酰胺作為基于HSP90抑制劑的結腸癌聯(lián)合治療的有前景的藥物。
  
  研究背景
  
  結腸癌是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率正在上升。手術切除是治療結腸癌的主要方法，是早期結腸癌的優(yōu)選。然而，它并不適用于大多數(shù)轉移性腫瘤。大多數(shù)結腸癌患者在一次被確診時已處于晚期。因此，化療在晚期結腸癌的治療中起著至關重要的作用。一些細胞毒性藥物，如伊立替康、奧沙利鉑和氟嘧啶，提高了晚期結腸癌患者的生存率。然而，全身副作用和耐藥限制了這些藥物的臨床應用。因此，迫切需要更有效的結腸癌治療方法。
  
  HSP90是一種分子伴侶，在細胞中促進其底物蛋白的折疊和穩(wěn)定性。HSP90在許多癌癥中上調(diào)，這被認為促進了許多癌蛋白的成熟并促進了腫瘤的生長。因此，HSP90被廣泛認為是治療各種癌癥的有希望的靶點。許多HSP90抑制劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，一些藥物已經(jīng)進入臨床試驗。其中之一的Tanespimycin (17-AAG)是一個進入臨床試驗的HSP90抑制劑，并在多種人類癌癥中顯示出臨床活性。然而，其溶解度差和生物利用度有限，限制了其在臨床試驗中的有效性。迄今為止，由于療效有限，沒有一種HSP90抑制劑能滿足臨床需要，但與化療藥物或靶向藥物聯(lián)合使用時，其抗癌效果要強得多。
  
  活性氧(ROS)是有氧代謝的副產(chǎn)物。致癌刺激和代謝活動的增加導致癌細胞經(jīng)常表現(xiàn)出比正常細胞更高的ROS水平，這使得癌細胞更容易受到氧化應激的影響。因此，控制癌細胞中的ROS水平可能是殺死這些細胞的有效策略。大量研究表明，輻射和一些臨床藥物可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)誘導癌細胞死亡。先前的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素可以增加結腸癌細胞的ROS水平并誘導細胞凋亡。此外，ROS的積累也參與了順鉑和硼替佐米的抗腫瘤活性。
  
  研究進展
  
  研究人員首先評估了PL和HSP90抑制劑在結腸癌細胞中的協(xié)同作用。如圖1A-L所示，HSP90抑制劑17-AAG和甘內(nèi)特西比以劑量依賴的方式降低結腸癌細胞的活力。值得注意的是，當HSP90抑制劑與PL聯(lián)用時，生長抑制作用更為明顯。根據(jù)聯(lián)合指數(shù)(CI)值分析，幾乎所有的聯(lián)用方法都能觀察到CI < 1的協(xié)同效應，說明HSP90抑制劑與PL具有顯著的協(xié)同作用，并且17-AAG與PL的協(xié)同作用優(yōu)于甘內(nèi)特西比(圖1A-L)。因此，研究人員進一步評估17-AAG與PL結合對結腸癌細胞集落形成能力的影響。如圖1M所示，N, 17-AAG與PL聯(lián)合使用導致菌落數(shù)量明顯下降。
  
  圖1：PL與HSP90抑制劑聯(lián)合使用可抑制細胞增殖
  
  研究人員進一步探討了PL與17-AAG聯(lián)合使用對體內(nèi)腫瘤生長的影響。如圖8A-C所示，17-AAG (10 mg/kg)聯(lián)合PL (5 mg/kg)比單獨治療更能抑制腫瘤生長。主要器官的組織病理學分析顯示，聯(lián)合治療沒有引起任何明顯的毒性(圖8D)。丙二醛(MDA)是由于脂質過氧化而產(chǎn)生的一種活性醛，是氧化應激的有價值的生物標志物。的確，聯(lián)合治療組MDA水平明顯升高(圖8E)。同樣，研究人員檢測了JNK通路以及腫瘤組織中ATF4和CHOP的表達。與體外實驗結果一致，17-AAG聯(lián)合PL增加了JNK磷酸化以及ATF4和CHOP的表達(圖8F-J)。這些結果表明，17-AAG和PL聯(lián)合治療結腸癌是一種很有前景的治療方法。
  
  圖8：PL與17-AAG在體內(nèi)協(xié)同抑制結腸癌細胞的生長
  
  研究結論
  
  本研究結果表明，PL可以通過誘導ROS生成來增強HSP90抑制劑的抗腫瘤作用。本研究為將HSP90抑制劑與現(xiàn)有的ROS誘導劑或物理治療相結合提供了一種有用的策略。此外，本研究確定了一種新的結腸癌治療組合。
  
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