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  浙江大學(xué)和河南工業(yè)大學(xué)研究揭開(kāi)非小細(xì)胞肺癌奧秘
  
  2023-10-19 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月14日，浙江大學(xué)/河南工業(yè)大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表題為“CEP20 promotes invasion and metastasis of non-small cell lung cancer cells by depolymerizing microtubules”的研究論文，研究結(jié)果揭示了CEP20在肺癌發(fā)生和NSCLC細(xì)胞進(jìn)展中的調(diào)控作用，為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)，并且CEP20在肺癌的診斷和治療中的潛在應(yīng)用值得在分子、細(xì)胞、動(dòng)物模型和臨床病理學(xué)等層面進(jìn)一步探索。
  
  研究背景
  
  肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，與高死亡率相關(guān)。肺癌是全球?qū)е掳┌Y相關(guān)死亡的主要原因。根據(jù)分化程度和細(xì)胞形態(tài)特征，肺癌可以分為兩種類(lèi)型：小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），后者更為常見(jiàn)（約占85%），對(duì)患者的生存構(gòu)成更大的威脅。由于非小細(xì)胞肺癌在早期通常沒(méi)有癥狀，因此大多數(shù)患者被診斷為中晚期腫瘤，手術(shù)切除已不再可行。此外，晚期非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出強(qiáng)烈的浸潤(rùn)和遷移能力，盡管進(jìn)行了包括放療和輔助化療在內(nèi)的綜合治療（多藥物聯(lián)合使用），但預(yù)后仍然不理想。因此，確定新的藥物靶點(diǎn)并開(kāi)發(fā)新型抗癌藥物仍然是肺癌研究的重點(diǎn)。
  
  微管是一種極化的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，由α-/β-微管蛋白異二聚體組裝而成，形成高度動(dòng)態(tài)的纖維，其在許多生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，包括細(xì)胞周期和運(yùn)動(dòng)。針對(duì)微管的抗腫瘤藥物近期在臨床實(shí)踐中已累積獲得批準(zhǔn)，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。已經(jīng)有很多報(bào)道指出，在腫瘤細(xì)胞中微管相關(guān)蛋白的異常表達(dá)，例如Stathmin、Tau和具有Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域的蛋白家族。這些蛋白通過(guò)引發(fā)微管動(dòng)態(tài)失衡來(lái)影響細(xì)胞有絲分裂和運(yùn)動(dòng)，從而在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中起著重要作用。
  
  中心體蛋白20（CEP20），也被稱為20千達(dá)爾頓（KDa）的FOP相關(guān)蛋白（FOR20），定位在中心粒和中心粒衛(wèi)星上。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，根據(jù)我們之前的研究，發(fā)現(xiàn)CEP20能夠?qū)olo樣激酶1（PLK1）招募到中心體，并參與微管去聚合和纖毛生成的過(guò)程。CEP20在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其缺失會(huì)導(dǎo)致胚胎左右模式的紊亂以及卵黃囊和胚胎中的血管生成受損。
  
  CEP20通過(guò)解聚微管來(lái)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的惡性行為
  
  為了進(jìn)一步研究CEP20促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞惡性行為的機(jī)制，我們對(duì)A549細(xì)胞中CEP20敲除和對(duì)照組進(jìn)行了RNA測(cè)序（RNA-seq）。差異表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，在CEP20敲除的條件下，956個(gè)基因上調(diào)，962個(gè)基因下調(diào)?；虮倔w（GO）分析確定了上調(diào)基因在微管束形成、纖毛組織和器官發(fā)育等過(guò)程中富集，這與我們先前的發(fā)現(xiàn)一致，即CEP20是纖毛生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。另一方面，下調(diào)基因在蛋白質(zhì)定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、轉(zhuǎn)錄起始和氧化磷酸化等過(guò)程中富集。所有這些生物過(guò)程都與惡性腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，表明CEP20的高表達(dá)促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和能量代謝，進(jìn)一步加劇惡性腫瘤行為。
  
  為了進(jìn)一步確定CEP20在NSCLC細(xì)胞中的具體機(jī)制，我們將TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的NSCLC腫瘤樣本（LUAD和LUSC樣本，n=1014）根據(jù)CEP20的表達(dá)分為三組：相對(duì)高表達(dá)組（CEP20高，n=253）；相對(duì)低表達(dá)組（CEP20低，n=253）和中等表達(dá)組（CEP20中位，n=508）。對(duì)CEP20高表達(dá)組和CEP20低表達(dá)組進(jìn)行差異表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，有572個(gè)顯著上調(diào)基因和1112個(gè)顯著下調(diào)基因。此外，GO分析顯示，下調(diào)基因與纖毛運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞外基質(zhì)組織和微管束形成相關(guān)。與我們的RNA測(cè)序結(jié)果一致，我們發(fā)現(xiàn)“微管束形成”是CEP20敲除或CEP20低表達(dá)組的前GO術(shù)語(yǔ)之一，并且這些與微管束形成相關(guān)的基因顯著高表達(dá)。此外，顯著激活的KEGG途徑包括緊密連接、間隙連接和緊密連接，表明CEP20通過(guò)解聚微管來(lái)降低NSCLC細(xì)胞的細(xì)胞黏附。綜上所述，我們的結(jié)果表明CEP20調(diào)節(jié)了許多與微管束形成密切相關(guān)的重要基因的表達(dá)，并且對(duì)于NSCLC細(xì)胞的惡性行為至關(guān)重要。
  
  研究結(jié)果
  
  在本研究中，我們系統(tǒng)地闡明了CEP20在肺癌發(fā)生和NSCLC細(xì)胞進(jìn)展中的調(diào)控作用。我們的發(fā)現(xiàn)表明，CEP20在人類(lèi)NSCLC細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，并通過(guò)調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)參與調(diào)控NSCLC細(xì)胞的增殖和運(yùn)動(dòng)能力。因此，這一新的微管裝配的負(fù)調(diào)控因子可能為NSCLC治療提供潛在方向。
  
  綜上所述，我們的發(fā)現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)，并且CEP20在肺癌的診斷和治療中的潛在應(yīng)用值得在分子、細(xì)胞、動(dòng)物模型和臨床病理學(xué)等層面進(jìn)一步探索。
  
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