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  天津醫(yī)科大學(xué)牛瑞芳/張飛揭示乳腺癌增殖機(jī)制
  
  2023-10-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月17日，天津醫(yī)科大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Cell Death & Disease》上發(fā)表題為“RACK1 facilitates breast cancer progression by competitively inhibiting the binding of β-catenin to PSMD2 and enhancing the stability of β-catenin”的研究論文，研究結(jié)果表明，RACK1通過增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性促進(jìn)了乳腺癌的進(jìn)展。我們鑒定了PSMD2作為RACK1和β-連環(huán)蛋白的新結(jié)合伴侶，雖然RACK1本身并不與β-連環(huán)蛋白直接結(jié)合，但它抑制了PSMD2與β-連環(huán)蛋白的相互作用及隨后的蛋白酶體降解過程。因此，我們揭示了PSMD2、RACK1和β-連環(huán)蛋白之間的一種新的相互作用模式，可能參與調(diào)控WNT通路的激活，因此，針對該通路可能是治療乳腺癌的有效方式之一。
  
  研究背景
  
  激活型C激酶1受體（RACK1）是一個關(guān)鍵的支架蛋白，具有多功能和多方面的特性。通過介導(dǎo)蛋白質(zhì)間相互作用，RACK1整合了參與調(diào)節(jié)各種生理和病理過程的多個細(xì)胞內(nèi)信號。根據(jù)其結(jié)合蛋白的差異，RACK1在不同的組織和細(xì)胞中表現(xiàn)出多樣化的功能。RACK1的異常表達(dá)或其信號通路的改變與多種疾病相關(guān)，但其中涉及的機(jī)制尚待闡明。
  
  RACK1的失調(diào)已被認(rèn)為與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。在大多數(shù)情況下，據(jù)報道，RACK1在多種癌癥中促進(jìn)增殖、放療和化療抗性、侵襲和轉(zhuǎn)移，例如肺癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。一致地，RACK1表達(dá)水平較高的癌癥患者與不良預(yù)后相關(guān)。因此，RACK1在這些類型的癌癥中充當(dāng)腫瘤促進(jìn)因子。然而，RACK1抑制胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，可能也具有腫瘤抑制作用。
  
  RACK1通過影響乳腺癌細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白的表達(dá)來促進(jìn)增殖
  
  為了確定RACK1如何調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖能力，我們利用抗Flag抗體進(jìn)行共免疫沉淀（IP）實驗，在之前獲得的RACK1-flag表達(dá)的MDA-231細(xì)胞中進(jìn)行，并通過質(zhì)譜分析分析IP產(chǎn)物。共鑒定了110個與RACK1特異性相互作用的蛋白質(zhì)。KEGG富集分析顯示，蛋白酶體通路在RACK1相互作用組中顯著富集。
  
  此外，根據(jù)TCPA中的乳腺癌數(shù)據(jù)，RACK1共表達(dá)基因集也在蛋白酶體通路中富集。這些結(jié)果表明，RACK1的功能可能與蛋白酶體密切相關(guān)。眾所周知，WNT信號傳導(dǎo)的經(jīng)典增殖相關(guān)分子β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性是由蛋白酶體通路調(diào)節(jié)的。為了探究RACK1是否對β-連環(huán)蛋白具有功能調(diào)節(jié)作用，我們檢測了RACK1沉默細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白的蛋白水平。RACK1的沉默顯著降低了五種乳腺癌細(xì)胞系中β-連環(huán)蛋白的蛋白水平。
  
  此外，在RACK1沉默細(xì)胞中恢復(fù)RACK1也使MDA-231細(xì)胞中的β-連環(huán)蛋白表達(dá)得以恢復(fù)。此外，在異種移植組織標(biāo)本中，與對照組相比，RACK1沉默組中β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平也顯著降低，且核定位的β-連環(huán)蛋白在RACK1沉默組中也較低。同時，通過TOPflash實驗測量，與對照細(xì)胞相比，RACK1沉默細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白依賴的TCF/LEF轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。同樣，與對照細(xì)胞相比，RACK1沉默細(xì)胞中WNT3A誘導(dǎo)的TCF報告基因活性也顯著降低。相反，RACK1上調(diào)增加了β-連環(huán)蛋白依賴的TCF/LEF轉(zhuǎn)錄活性和WNT3A誘導(dǎo)的TCF報告基因活性。
  
  這些數(shù)據(jù)表明，RACK1調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白的表達(dá)和經(jīng)典WNT通路的激活。為了確定RACK1對增殖的影響是否通過β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)，我們沉默了β-連環(huán)蛋白的表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白沉默并不影響RACK1蛋白水平。然而，與對照細(xì)胞相比，β-連環(huán)蛋白沉默細(xì)胞的增殖能力顯著降低。因此，這些結(jié)果表明RACK1作用于β-連環(huán)蛋白的上游。隨后，我們檢查了細(xì)胞周期及相關(guān)蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白沉默細(xì)胞顯示出G2/M期比例明顯增加以及細(xì)胞素B1表達(dá)減少的特點，與RACK1沉默細(xì)胞類似。綜上所述，這些結(jié)果表明RACK1通過影響β-連環(huán)蛋白的蛋白水平和促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，我們的研究結(jié)果表明，RACK1通過增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性促進(jìn)了乳腺癌的進(jìn)展。我們鑒定了PSMD2作為RACK1和β-連環(huán)蛋白的新結(jié)合伴侶，雖然RACK1本身并不與β-連環(huán)蛋白直接結(jié)合，但它抑制了PSMD2與β-連環(huán)蛋白的相互作用及隨后的蛋白酶體降解過程。因此，我們揭示了PSMD2、RACK1和β-連環(huán)蛋白之間的一種新的相互作用模式，可能參與調(diào)控WNT通路的激活，因此，針對該通路可能是治療乳腺癌的有效方式之一。
  
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