农村少妇乱子伦视频,国产一区二区在线观看播放视频

- 按疾病分類
  
  王紅陽院士團(tuán)隊(duì)再發(fā)文：發(fā)現(xiàn)促進(jìn)肝癌發(fā)生的新機(jī)制
  
  2023-10-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2023年10月13日，海軍軍醫(yī)大學(xué)王紅陽院士團(tuán)隊(duì)在《Cell Press》細(xì)胞出版社旗下交叉學(xué)科期刊《iScience》上發(fā)表了題為“N6-Methyladenosine Modification Promotes Hepatocarcinogenesis through Circ-CDYL-enriched and EpCAM-positive Liver Tumor-Initiating Exosomes”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)表征了一種可能由肝腫瘤起始細(xì)胞釋放的外泌體亞群：肝腫瘤起始性外泌體（Liver Tumor-Initiating Exosomes , LTi-Exos）。該亞群外泌體具有高Circ-CDYL（環(huán)狀RNA-CDYL）含量且EpCAM+的特征，并且被證實(shí)可以通過腫瘤微環(huán)境影響肝癌細(xì)胞的干性。機(jī)制探索中，團(tuán)隊(duì)證實(shí)METTL3依賴性的m6A修飾能夠通過YTHDC1調(diào)控Circ-CDYL在肝癌細(xì)胞內(nèi)的反向剪接，同時(shí)通過hnRNPA2/B1促進(jìn)Circ-CDYL包裹進(jìn)入LTi-Exos。本研究闡明了m6A修飾通過LTi-Exos對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)并促進(jìn)肝癌發(fā)生的作用和機(jī)制，為LTi-Exos作為潛在的肝癌早診標(biāo)志物和早期治療靶點(diǎn)的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是全球男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其全球患病率不斷上升，突顯出需要有效的策略來減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。先前的研究表明，腫瘤分期在HCC預(yù)后中起著至關(guān)重要的作用:所有分期HCC患者的5年總體生存率低至14%，非常令人失望。然而，極早期(巴塞羅那臨床肝癌0期，BCLC 0期)和早期(BCLC A期)HCC患者在積極手術(shù)治療后的5年生存率分別接近90%和50%-70%。亞組分析顯示，BCLC A期HCC患者的較佳中位生存時(shí)間為53個(gè)月。BCLC B/C/D期患者的中位生存時(shí)間分別僅為16、7和3個(gè)月。由于HCC早期和晚期患者臨床轉(zhuǎn)歸的顯著差異，早期篩查和診斷HCC高危人群的重要性不言而喻。不幸的是，盡管積累的數(shù)據(jù)鼓勵(lì)HCC的早期發(fā)現(xiàn)，但HCC早期缺乏特異性癥狀，超聲檢查性能不佳，以及篩查HCC的生物標(biāo)志物AFP不足，在臨床上造成了不可避免的嚴(yán)重障礙。由于目前可用的HCC篩查和早期診斷方法的不足，需要在臨床實(shí)踐中開發(fā)一種創(chuàng)新的充分監(jiān)測(cè)模式。
  
  外泌體是由各種類型的細(xì)胞通過內(nèi)泌體的限制膜向內(nèi)出芽而釋放的特化的、納米大小的、膜結(jié)合的內(nèi)吞囊泡。大量的各種DNA、mRNA、lncRNA、microRNA和circRNA的貨物被包裹并穩(wěn)定在外泌體中，使它們能夠在與靶細(xì)胞融合時(shí)傳遞細(xì)胞內(nèi)貨物并參與細(xì)胞間通訊。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體與癌癥的惡性過程有關(guān)。外泌體及其貨物在胰腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等癌癥的診斷和進(jìn)展中的作用預(yù)計(jì)是至關(guān)重要的。然而，肝癌來源的外泌體在HCC惡性腫瘤中的作用以及外泌體在HCC診斷和治療中的臨床意義尚不清楚。
  
  近期發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA稱為circRNA，其結(jié)構(gòu)是共價(jià)閉合的，并且沒有3 '或5 '游離端，通常以組織或發(fā)育階段特異性的方式表達(dá)。由于circRNA對(duì)核酸外切酶活性的組成性抵抗，因此在生物過程中異常穩(wěn)定。越來越多的證據(jù)表明，在體液中含有circRNA的外泌體由于其選擇性貨物包裝和與起源細(xì)胞的相似性，已被確定為有前景的癌癥診斷生物標(biāo)志物。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員通過組織微陣列，分析了BCLC 0期HCC組織和非腫瘤鄰近組織中circRNAs的全基因組差異表達(dá)。在所鑒定的環(huán)狀RNA中，Circ-CDYL是極早期HCC腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)明顯的環(huán)狀RNA。CDYL基因位于Y染色體上，編碼一種有助于基因轉(zhuǎn)錄抑制的蛋白質(zhì)，并負(fù)向調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物精子發(fā)生和神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)發(fā)生。Circ-CDYL是由CDYL基因第二外顯子的頭尾剪接產(chǎn)生的。Circ-CDYL在極早期HCC中特異性高表達(dá)，提示Circ-CDYL在肝臟腫瘤起始中具有潛在的致癌功能。
  
  研究人員通過直接研究早期HCC患者血漿來源的外泌體來研究Circ-CDYL的細(xì)胞外釋放模式。與從健康供體中分離的外泌體相比，從早期HCC患者分離的外泌體中檢測(cè)到Circ-CDYL水平升高。這些發(fā)現(xiàn)表明，在早期HCC中外顯體Circ-CDYL的高表達(dá)可作為開發(fā)高危人群聯(lián)合篩查或早期診斷生物標(biāo)志物的潛在工具。
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Circ-CDYL的過表達(dá)增加了HCC細(xì)胞系細(xì)胞內(nèi)和外泌體EpCAM的表達(dá)。前期研究報(bào)道EpCAM是AKT/GSK-3β/β-catenin信號(hào)通路的靶點(diǎn)，由Circ-CDYL驅(qū)動(dòng)。因此，研究人員提出Circ-CDYL增加了EpCAM+外泌體，因?yàn)閬碜訡irc-CDYL過表達(dá)的細(xì)胞的外泌體包裹了更多的EpCAM。
  
  研究人員在之前的研究中證實(shí)Circ-CDYL通過提高HDGF和HIF1AN的表達(dá)來促進(jìn)HCC, HDGF和HIF1AN通過激活PI3K-AKT信號(hào)通路導(dǎo)致C-MYC和SURVIVIN的上調(diào)，并通過NOTCH通路抑制SURVIVIN的轉(zhuǎn)錄。在機(jī)制上，LTi - exos也激活了Circ-CDYL細(xì)胞內(nèi)表達(dá)升高的信號(hào)通路。
  
  在本研究中，研究人員證明過表達(dá)METTL3可以增加m6a修飾的Circ-CDYL的比例，提高Circ-CDYL的表達(dá)，而使用STM2457特異性抑制METTL3酶活性則會(huì)產(chǎn)生相反的效果。正如預(yù)期的那樣，METTL3增強(qiáng)了HCC細(xì)胞系的干細(xì)胞樣特性，使用STM2457抑制METTL3可以在體外和體內(nèi)抑制HCC的腫瘤生長。
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員確定m6A修飾可以通過兩種不同的機(jī)制調(diào)節(jié)Circ-CDYL的作用:第一種機(jī)制涉及細(xì)胞內(nèi)生物發(fā)生和對(duì)前cdyl的線性或反向剪接的偏好，第二種機(jī)制涉及通過封裝到外泌體的細(xì)胞外輸出。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)mettl3依賴性m6A修飾Circ-CDYL可協(xié)同提高其細(xì)胞表達(dá)和外泌體水平。研究人員進(jìn)一步研究了利用這些Lti - exos進(jìn)行早期HCC診斷和監(jiān)測(cè)的可能性。通過分析BCLC 0期和A期HCC患者血漿中分離的外泌體，研究人員證實(shí)早期HCC患者EpCAM+外泌體比例明顯升高，Circ-CDYL和AFP水平升高。
  
  LTi-EXOS通過發(fā)揮類似腫瘤誘導(dǎo)細(xì)胞的功能并通過腫瘤微環(huán)境促進(jìn)肝癌發(fā)生
  
  研究結(jié)論
  
  本研究表征了一種肝癌相關(guān)外泌體亞群LTi-Exos，其具有高Circ-CDYL含量且EpCAM+的特征，同時(shí)闡明了Circ-CDYL的METTL3依賴性m6A修飾在肝癌中的致病作用和機(jī)制：一方面，Circ-CDYL的m6A修飾通過YTHDC1促進(jìn)Circ-CDYL的反向剪接，從而提高其胞內(nèi)表達(dá)水平；另一方面，Circ-CDYL的m6A修飾通過hnRNPA2/B1促進(jìn)其包裹進(jìn)入LTi-Exos，并終通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。LTi-Exos與傳統(tǒng)指標(biāo)AFP相結(jié)合，有望為早期診斷及監(jiān)測(cè)肝癌提供一種新的潛在的液體活檢標(biāo)志物。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

自慰群交第一页女|日本不卡在线优物视频|久久夜色精品国产亚洲AV老牛|538国产精品视频

醫(yī)療保險(xiǎn)公司

推薦名醫(yī)