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  上海瑞金醫(yī)院發(fā)文：腫瘤微環(huán)境促進(jìn)胃癌發(fā)展新機(jī)制
  
  2023-10-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月19日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院張軍教授等在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》發(fā)表題為“Paracrine activin B-NF-κB signaling shapes an inflammatory tumor microenvironment in gastric cancer via fibroblast reprogramming”的研究論文，研究表明GC細(xì)胞p65/INHBB/activin B和成纖維細(xì)胞p65/IL-1β信號(hào)環(huán)導(dǎo)致形成一個(gè)促進(jìn)腫瘤的整個(gè)炎癥微環(huán)境，這可能是GC的有希望的治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  在全球范圍內(nèi)，胃癌（GC）在癌癥診斷患病率方面排名第五，在主要死亡原因方面排名第三。探索基因組調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中影響細(xì)胞存活的重要基因?qū)τ趯⒎肿颖碚鬓D(zhuǎn)化為有用的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。由于腫瘤組織細(xì)胞及其與微環(huán)境的復(fù)雜關(guān)系影響腫瘤生成和發(fā)展的各個(gè)方面，基因在調(diào)節(jié)微環(huán)境表型和功能方面所起的作用值得深入研究。
  
  利用公共數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，GC中INHBB的上調(diào)與患者預(yù)后不良相關(guān)，其中INHBB相關(guān)免疫細(xì)胞浸潤的變化可能會(huì)影響GC患者的預(yù)后。然而，INHBB在GC中的確切作用及其對(duì)炎癥微環(huán)境的影響尚不清楚。作為腫瘤微環(huán)境中極其重要的部分，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）由位于腫瘤邊緣的正常成纖維細(xì)胞形成，并通過功能重編程浸潤到腫瘤中。因此，CAF通過分泌各種生長因子，細(xì)胞因子和趨化因子以及重建細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）來重塑腫瘤微環(huán)境以影響腫瘤發(fā)展。因此，GC中誘導(dǎo)CAF表型的因素及其分子靶點(diǎn)仍有待充分研究。由于激活素B已被證明在多種炎癥性疾病和纖維化中具有多效性，因此我們的研究目的集中在INHBB在GC發(fā)展中的可能作用及其對(duì)微環(huán)境串?dāng)_的潛在貢獻(xiàn)。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了探究INHBB對(duì)GC進(jìn)展的影響，我們首先通過qRT-PCR和蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)了GC細(xì)胞系中INHBB的表達(dá)，并根據(jù)內(nèi)源性INHBB表達(dá)水平選擇HGC-27、MGC-803和MKN-45進(jìn)行功能喪失或獲得研究（圖2A）。同時(shí)，由于INHBA和INHBB之間的同源性，我們使用qRT-PCR分析排除了INHBA在細(xì)胞系中的可能影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，INHBA在三個(gè)選定細(xì)胞系中的表達(dá)低于GES-1細(xì)胞系中的表達(dá)。我們通過使用慢病毒shRNA轉(zhuǎn)染構(gòu)建了INHBB敲低細(xì)胞系（HGC-27 / shINHBB和MGC-803 / shINHBB），并使用INHBB擴(kuò)增的慢病毒轉(zhuǎn)染構(gòu)建了INHBB過表達(dá)細(xì)胞（MKN-45 / INHBB和HGC-27 / INHBB）（圖2B）。與陰性對(duì)照相比，CCK-8測(cè)定和集落形成測(cè)定顯示，INHBB敲低（HGC-27 / shINHBB和MGC-803 / shINHBB）顯著抑制細(xì)胞增殖，而INHBB過表達(dá)（MKN-45 / INHBB和HGC-27 / INHBB）促進(jìn)GC細(xì)胞的增殖（圖2C）。細(xì)胞凋亡試驗(yàn)顯示，在HGC-27/shINHBB和MGC-803/shINHBB細(xì)胞系中，早期和晚期凋亡細(xì)胞的比例顯著增加。相反，INHBB的過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了這種效應(yīng)并減少了細(xì)胞凋亡的發(fā)生（圖2D）。此外，Transwell測(cè)定還表明，與INHBB高表達(dá)細(xì)胞相比，INHBB低表達(dá)細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到顯著抑制（圖2E）。在HGC-27/shINHBB和MGC-803/shINHBB細(xì)胞中，促細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax水平顯著升高，而抗細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bcl2和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)蛋白基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）、Vimentin和Snail水平顯著下降。相比之下，MKN-45 / INHBB和HGC-27 / INHBB細(xì)胞蛋白水平顯示出相反的結(jié)果（圖2F）。對(duì)INHBB與MMP2、VIM和SNAI1之間的mRNA水平進(jìn)行了相關(guān)性分析，表明存在顯著的正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，INHBB可以通過減少細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞增殖，遷移和侵襲能力來促進(jìn)GC的進(jìn)展。
  
  INHBB在體外促進(jìn)GC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲
  
  研究結(jié)論
  
  根據(jù)我們的研究，我們提供了INHBB可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和侵襲的證據(jù)。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)激活素B是GC成纖維細(xì)胞分化的重要參與者。因此，活化的成纖維細(xì)胞創(chuàng)造了一個(gè)促腫瘤的微環(huán)境，可以通過正反饋回路增加GC的腫瘤生長。
  
  GC 細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間可促進(jìn) GC 進(jìn)展的 INHBB/NF-kB/IL-1b 正向調(diào)節(jié)反饋回路的示意圖。
  
  總之，我們的研究表明，INHBB在GC細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間創(chuàng)造了一個(gè)促進(jìn)腫瘤的局部炎癥環(huán)境，從而為INHBB在GC發(fā)生和發(fā)展中的作用提供了新的證據(jù)（圖8K）。我們相信這些發(fā)現(xiàn)具有實(shí)際意義，這可能會(huì)加深我們對(duì)INHBB在GC進(jìn)展和治療中的作用的理解。
  
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