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  復(fù)旦團(tuán)隊(duì)破解“胰腺癌”新輔助治療療效“秘訣”
  
  2023-10-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科虞先濬/施思團(tuán)隊(duì)在《 Cell Reports Medicine》上以封面文章的形式發(fā)表了題為“Targeting neoadjuvant chemotherapy-induced metabolic reprogramming in pancreatic cancer promotes anti-tumor immunity and chemo-response”的研究成果。該研究成果破解了“癌王”新輔助治療療效的“秘訣”：胰腺癌患者在接受新輔助治療后，胰腺癌出現(xiàn)了由“冷”變“熱”、由“糖”轉(zhuǎn)“脂”的狀態(tài)改變；此外，靶向新輔助治療后上調(diào)的代謝免疫關(guān)鍵分子 CD36（白細(xì)胞分化抗原36），可以顯著提升胰腺癌治療效果。該項(xiàng)研究揭示了新輔助治療在胰腺癌微觀層面產(chǎn)生的作用和機(jī)制，證實(shí)靶向 CD36 可以顯著促進(jìn)抗腫瘤免疫，并與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案產(chǎn)生協(xié)同作用抑制胰腺癌進(jìn)展。
  
  研究背景
  
  近80%的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者錯(cuò)過了先期切除(UR)的機(jī)會(huì)，必須接受化療。即使對(duì)于可切除的PDAC，目前的指南也強(qiáng)烈推薦術(shù)后定期進(jìn)行輔助化療，這使得化療成為PDAC臨床管理的基石。然而，PDAC仍然是致命的疾病之一，5年總生存率(OS)不足10%，這意味著需要額外的治療來提高化療對(duì)PDAC患者的療效。
  
  到目前為止，對(duì)PDAC對(duì)化療的反應(yīng)的了解仍然有限。采用新輔助化療(NAC)，在手術(shù)前進(jìn)行化療，可以獲取治療后的PDAC樣本，以探索與增強(qiáng)化療療效相關(guān)的新靶點(diǎn)。NAC為研究改善PDAC患者治療結(jié)果的策略提供了寶貴的機(jī)會(huì)。
  
  近期的研究提供的證據(jù)表明，某些類型的化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡可以引起免疫原性細(xì)胞死亡，從而激活腫瘤微環(huán)境內(nèi)的抗腫瘤免疫，這表明化療可能促進(jìn)抗腫瘤免疫并協(xié)同促進(jìn)免疫治療。然而，化療引起的骨髓穩(wěn)態(tài)損傷也導(dǎo)致全身免疫抑制，這似乎增加了維持抗腫瘤免疫的困難。值得注意的是，近期的一項(xiàng)研究說，NAC可能會(huì)抑制干擾素(IFN)-α和IFN-γ在癌癥中的反應(yīng)，這可能支持免疫逃避。作為一種免疫冷腫瘤，大多數(shù)PDAC病例對(duì)任何常見的免疫治療(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)都沒有反應(yīng)。NAC是否可以加熱PDAC并產(chǎn)生新的免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員對(duì)新鮮PDAC樣品進(jìn)行單細(xì)胞rna測(cè)序(sc-RNA-seq)，以描繪微環(huán)境中與化療相關(guān)的分子改變。每個(gè)樣本的基本臨床信息見表S10。經(jīng)過適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制，共分析46,993個(gè)細(xì)胞，其中來自NAC樣本的細(xì)胞37,626個(gè)，來自UR腫瘤組織的細(xì)胞9,367個(gè)。細(xì)胞根據(jù)其獨(dú)特的分子標(biāo)記進(jìn)一步聚為8個(gè)亞組(圖2A-2C)。然后，研究人員細(xì)化了T細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)CD8+ T細(xì)胞(腫瘤微環(huán)境中必不可少的抗腫瘤成分)的百分比在接受NAC的pdac中顯著增加(圖2D, 2E和S3C)。此外，研究人員進(jìn)行了T細(xì)胞受體(TCR)測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)在NAC的PDAC樣品中，TCR的克隆型逐漸擴(kuò)增，這表明化療后腫瘤內(nèi)免疫成分對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除反應(yīng)性增強(qiáng)(圖2F、2G和S3D)。
  
  圖2：NAC對(duì)PDAC的免疫微環(huán)境進(jìn)行了重編程
  
  為了評(píng)估免疫浸潤的全局改變，研究人員使用基于大量轉(zhuǎn)錄組的兩種生物信息學(xué)算法ssGSEA和CIBERSORT計(jì)算了PDAC微環(huán)境中免疫細(xì)胞的相對(duì)豐度。研究人員還生成了包含和不包含NAC的pdac的空間轉(zhuǎn)錄組源?？臻g轉(zhuǎn)錄組、另外三種基于轉(zhuǎn)錄組的算法(QUANTISEQ、TIMER和XCELL)和免疫組化(IHC)結(jié)果也支持NAC后腫瘤中CD8+ T細(xì)胞的富集(圖2J、2K)。隨后，研究人員對(duì)兩個(gè)隊(duì)列之間49個(gè)基于知識(shí)的免疫特征的活性進(jìn)行了比較。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在預(yù)處理的pdac中，顆粒酶B+ CD8+ T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤水平升高(圖2L)。然后，考慮到Tregs在腫瘤中具有眾所周知的免疫抑制功能，研究人員研究了NAC后PDAC微環(huán)境中浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，浸潤調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)的水平是否與UR樣品中的水平不同。令人驚訝的是，NAC組和UR組在Treg浸潤和FOXP3+細(xì)胞密度上沒有明顯差異 (p分別= 0.42和0.87)，而另一種免疫抑制細(xì)胞，浸潤的CD163+巨噬細(xì)胞16,17,18，在NAC處理的pdac中可能減少。近期的研究表明，TLSs可能是預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)和患者預(yù)后的敏感生物標(biāo)志物。所有這些結(jié)果都反映了PDAC樣品中NAC后免疫活性增強(qiáng)和免疫治療的潛在益處。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，本研究揭示了胰腺癌新輔助治療療效的作用機(jī)制，同時(shí)為胰腺癌的新輔助治療提供了 AG 聯(lián)合 CD36 單抗這一種全新策略。值得注意的是，盡管本研究是基于新輔助治療后的發(fā)現(xiàn)，但研究結(jié)論可以推廣到晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌等更多人群。研究團(tuán)隊(duì)未來將開展臨床試驗(yàn)，在不同分期的胰腺癌患者中驗(yàn)證 AG 聯(lián)合 CD36 單抗方案的療效。
  
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