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  中山大學(xué)新科研突破：發(fā)文揭示鼻咽癌治療新靶點(diǎn)
  
  2023-10-26 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月24日，中山大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“DNAJA4 suppresses epithelial-mesenchymal transition and metastasis in nasopharyngeal carcinoma via PSMD2-mediated MYH9 degradation”的研究論文，研究結(jié)果表明，DNAJA4通過(guò)與PSMD2相互作用，促進(jìn)MYH9蛋白通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑的降解。體外實(shí)驗(yàn)表明，DNAJA4強(qiáng)烈抑制了鼻咽癌細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），而MYH9的過(guò)表達(dá)可以挽救這種抑制作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，DNAJA4也強(qiáng)烈抑制了鼻咽癌細(xì)胞的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。我們的研究揭示了DNAJA4-PSMD2-MYH9軸在調(diào)控鼻咽癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中的新機(jī)制，并為鼻咽癌提供了新的潛在靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  鼻咽癌（NPC）是一種發(fā)生在鼻咽部的惡性腫瘤，表現(xiàn)出地理分布特征，高發(fā)病率出現(xiàn)在中國(guó)南方和東南亞地區(qū)。這種獨(dú)特的地理分布?xì)w因于遺傳和環(huán)境因素的雙重作用。由于鼻咽癌（NPC）具有獨(dú)特的解剖位置和高放射敏感性，放療是治療NPC患者的主要方法。將化療與放療聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)極大地提高了NPC患者的生存率；然而，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是治療失敗的主要原因。因此，探索鼻咽癌（NPC）轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)新的治療策略至關(guān)重要。
  
  熱休克蛋白（HSPs）是一類(lèi)在高溫、感染或缺氧條件下被廣泛表達(dá)和產(chǎn)生的熱應(yīng)激蛋白，它們可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)各種刺激的應(yīng)急反應(yīng)能力。此外，熱休克蛋白在調(diào)控癌細(xì)胞的存活、侵襲性和擴(kuò)散方面發(fā)揮著重要作用，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。DNAJA4（DNAJ熱休克蛋白家族成員A4）是HSP40/DNAJ家族的一員，參與多種生物過(guò)程。例如，DNAJA4可以在角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT中對(duì)高溫刺激作出反應(yīng)時(shí)調(diào)控F-actin及相關(guān)通路蛋白的表達(dá)。DNAJA4缺乏促進(jìn)了TNF-α和IL-1B的轉(zhuǎn)錄，從而激活NF-κB信號(hào)通路，在高溫刺激期間抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和存活。然而，DNAJA4在鼻咽癌中的功能和機(jī)制尚不清楚。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，我們揭示了DNAJA4的啟動(dòng)子在NPC組織和細(xì)胞中發(fā)生了高甲基化，并且其表達(dá)水平下調(diào)。DNAJA4的過(guò)表達(dá)在體外顯著抑制了鼻咽癌（NPC）細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并且在體內(nèi)顯著抑制了腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的定植。然而，它并不影響NPC細(xì)胞的存活能力和增殖能力。從機(jī)制上講，DNAJA4通過(guò)招募PSMD2，促進(jìn)MYH9蛋白通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解。此外，在鼻咽癌（NPC）細(xì)胞中過(guò)表達(dá)MYH9可以逆轉(zhuǎn)DNAJA4對(duì)NPC細(xì)胞遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的抑制作用。臨床上，DNAJA4水平低下預(yù)示著NPC患者預(yù)后不良和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率增加。綜上所述，DNAJA4在NPC的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，而DNAJA4-PSMD2-MYH9軸可能包含著NPC治療的潛在靶點(diǎn)。
  
  DNAJA4在體內(nèi)抑制鼻咽癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移
  
  為了確定DNAJA4是否促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，我們建立了腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)模型。結(jié)果顯示，DNAJA4過(guò)表達(dá)組的腹股溝淋巴結(jié)大小和體積均比對(duì)照組小。足底腫瘤的H&E染色顯示，DNAJA4過(guò)表達(dá)組的腫瘤侵襲性較小，不像對(duì)照組那樣侵入皮膚或肌肉。腹股溝淋巴結(jié)中泛細(xì)胞角蛋白的IHC染色結(jié)果也表明，DNAJA4過(guò)表達(dá)組的轉(zhuǎn)移灶數(shù)量明顯少于對(duì)照組。此外，肺組織的H&E染色顯示，DNAJA4過(guò)表達(dá)組肺表面和切片上的結(jié)節(jié)數(shù)量和大小均比對(duì)照組少。IHC實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DNAJA4過(guò)表達(dá)腫瘤中MYH9表達(dá)下調(diào)，而PSMD2表達(dá)沒(méi)有明顯變化。這些轉(zhuǎn)移模型的觀察結(jié)果驗(yàn)證了DNAJA4在體內(nèi)抑制鼻咽癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，DNAJA4通過(guò)與PSMD2相互作用，促進(jìn)MYH9蛋白通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑的降解。體外實(shí)驗(yàn)表明，DNAJA4強(qiáng)烈抑制了鼻咽癌細(xì)胞的遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），而MYH9的過(guò)表達(dá)可以挽救這種抑制作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，DNAJA4也強(qiáng)烈抑制了鼻咽癌細(xì)胞的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。我們的研究揭示了DNAJA4-PSMD2-MYH9軸在調(diào)控鼻咽癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移中的新機(jī)制，并為鼻咽癌提供了新的潛在靶點(diǎn)。
  
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