胰腺癌不尋常的代謝途徑帶來全新治療靶點(diǎn)，且副作用更低
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其中胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。近年來，胰腺癌發(fā)病率明顯上升，胰腺癌早期的確診率不高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已是晚期，由于生存率低、預(yù)后差，胰腺癌也被稱為“癌中之王”。
在過去的二十年里，關(guān)于新的癌癥治療方法和藥物的大部分研究都集中在基因靶點(diǎn)上，這些靶點(diǎn)通過改變細(xì)胞信號或關(guān)閉腫瘤抑制因子來促進(jìn)癌癥生長和擴(kuò)散。然而，越來越多的證據(jù)表明，癌細(xì)胞代謝的獨(dú)特特征可能為開發(fā)直接影響腫瘤而不影響健康細(xì)胞的治療方法提供新的機(jī)會。
近日，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）使用一種正常細(xì)胞很少使用的獨(dú)特的代謝途徑來獲取和產(chǎn)生生存所需的營養(yǎng)，該途徑依賴于鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT），這為開發(fā)專門針對胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的新療法提供了新靶點(diǎn)，而且副作用更低。
胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高致死率的惡性腫瘤，發(fā)病率不斷上升，且預(yù)后較差，因此亟需開發(fā)有效的治療方法。雖然靶向腫瘤代謝已成為十多年來癌癥研究的熱點(diǎn)，但腫瘤代謝的可塑性和高毒性風(fēng)險(xiǎn)限制了這種抗癌策略。
為了支持腫瘤生長，胰腺腫瘤必須產(chǎn)生大量的多胺化合物。大多數(shù)細(xì)胞使用依賴精氨酸的過程來制造它們所需的多胺。然而，胰腺腫瘤的微環(huán)境中通常缺乏精氨酸的。
在這項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在人類和小鼠的體外和體內(nèi)模型中發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）對谷氨酰胺從頭合成鳥氨酸具有明顯的依賴性。這種依賴性與胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤微環(huán)境中的精氨酸耗竭有關(guān)，并由突變的KRAS驅(qū)動(dòng)，突變激活的KRAS誘導(dǎo)鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT）和多胺合成酶的表達(dá)，導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和開放染色質(zhì)景觀的改變。
也就是說，胰腺腫瘤會轉(zhuǎn)向鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT）途徑，該途徑使用谷氨酰胺而不是精氨酸來產(chǎn)生多胺，這一途徑主要在嬰兒期和禁食的成年人腸道中活躍。
OAT是胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞多胺合成和腫瘤生長所必需的
通過使用鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（OAT）途徑來制造多胺，腫瘤就能夠克服具有挑戰(zhàn)性的精氨酸耗竭的腫瘤微環(huán)境。而這也為我們提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)——靶向抑制OAT，有望抑制腫瘤生長。
為了驗(yàn)證這一想法，研究團(tuán)隊(duì)嘗試在細(xì)胞和小鼠模型中抑制OAT的表達(dá)（敲低OAT基因或使用抑制劑阻斷OAT），代謝和細(xì)胞生長實(shí)驗(yàn)顯示，這兩種方式都能夠在細(xì)胞和小鼠模型中顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長。
研究團(tuán)隊(duì)表示，從本質(zhì)上來說，我們想要開發(fā)一種化合物，它能夠靶向一種主要由癌細(xì)胞使用的酶，這樣就能在不影響其他正常細(xì)胞的情況下以更低的副作用攻擊腫瘤。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞以來OAT來產(chǎn)生生長所需的代謝物多胺，而正常成年細(xì)胞通常不使用這一途徑，因此OAT可作為一個(gè)潛在的胰腺癌治療靶點(diǎn)。
面對腫瘤微環(huán)境中缺乏精氨酸的問題，癌癥找到了解決問題的辦法，通過OAT途徑產(chǎn)生生長所需的多胺，而這項(xiàng)研究表明，靶向這一途徑，讓癌細(xì)胞無法繞過，是胰腺癌治療的一些新選擇，具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
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