近日,韓國蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》子刊《eClinicalMedicine》上發(fā)表了題為“Association between statin use and the prognosis of hepatocellular carcinoma after resection: a nationwide cohort study”的研究論文,該研究發(fā)表了以全國性人群為基礎(chǔ)的探索他汀類藥物對(duì)肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)預(yù)防作用的隊(duì)列研究,結(jié)果表明他汀類藥物的使用與肝細(xì)胞癌患者術(shù)后人群預(yù)后更好有關(guān)。
研究背景
肝細(xì)胞癌(HCC)是常見的原發(fā)性肝癌,是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大原因。到2040年,全球HCC死亡率預(yù)計(jì)將翻一番。對(duì)于無肝外轉(zhuǎn)移、大血管侵犯或臨床顯著門靜脈高壓的早期HCC患者,手術(shù)切除是一種潛在的治愈性治療方法。然而,即使切除后,累積復(fù)發(fā)率也非常高(50% ~ 60%)??共《局委熆山档吐砸倚透窝谆颊吒吻谐g(shù)后HCC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn);除抗病毒治療外,對(duì)索拉非尼、干擾素α-2b和維生素K-2開展了幾項(xiàng)試驗(yàn),但結(jié)果令人失望。近期,IMbrave050研究在根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的HCC患者中比較了阿替利珠單抗+貝伐珠單抗與主動(dòng)監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示了陽性結(jié)果。然而,由于費(fèi)用高和副作用大,將該方法應(yīng)用于所有切除的HCC患者似乎具有挑戰(zhàn)性。目前還沒有成本效益和安全的方法來減少HCC的復(fù)發(fā),這導(dǎo)致對(duì)有效的化學(xué)預(yù)防藥物的需求未得到滿足。
研究表明,他汀類藥物,3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑,可以降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)。一些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。然而,先前的研究存在一些局限性,例如研究患者數(shù)量較少(只有31-46名他汀類藥物使用者),以及一些研究不是為了評(píng)估他汀類藥物的作用,而是為了評(píng)估其他藥物的作用。此外,治療類型包括除切除以外的其他方式。因此,研究人員旨在通過全國人群隊(duì)列研究他汀類藥物對(duì)肝切除術(shù)患者HCC復(fù)發(fā)的預(yù)防作用,并在大型醫(yī)院隊(duì)列中驗(yàn)證結(jié)果。
研究方法
這是一項(xiàng)全國性的、人群水平的、對(duì)接受肝切除術(shù)的成年HCC患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。研究人員分析了韓國國民健康保險(xiǎn)服務(wù)(NHIS)數(shù)據(jù)庫中積累的數(shù)據(jù)。在2002年1月1日至2017年12月31日期間,選擇了42509名接受肝切除術(shù)的成年HCC患者作為源人群,并預(yù)先確定了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均具有HCC的ICD-10代碼C22和肝臟切除術(shù)的韓國健康保險(xiǎn)分類代碼。他汀類藥物使用者定義為在指標(biāo)日期前2年和指標(biāo)日期后3個(gè)月內(nèi)接受他汀類藥物處方,并在指標(biāo)日期后使用他汀類藥物一段時(shí)間的患者。因此,研究人員排除了后一次服用他汀類藥物的時(shí)間在手術(shù)切除前2年以上的患者,以及手術(shù)切除后3個(gè)月以上首次服用他汀類藥物的患者。為了排除不規(guī)則的他汀類藥物使用者,肝切除術(shù)后使用他汀類藥物少于6個(gè)月的患者也被排除在外。所有分析均基于意向治療原則進(jìn)行。
研究結(jié)果
在中位隨訪34.0個(gè)月期間,傾向性評(píng)分隊(duì)列共有432例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、接受肝移植或死亡,該隊(duì)列中他汀類藥物使用者無復(fù)發(fā)生存期(HR=0.60,95%CI=0.56~0.64,P<0.001)和總生存期(HR=0.49,95%CI=0.45~0.53,P<0.001)均更長,具有持續(xù)時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系。
圖1:接受肝細(xì)胞癌切除術(shù)患者的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率的Kaplan-Meier曲線
在傾向性評(píng)分驗(yàn)證隊(duì)列中也觀察到類似結(jié)果,即他汀類藥物的使用與更長的無復(fù)發(fā)生存期(HR=0.73,95%CI=0.59~0.90,P<0.001)和總生存期(HR=0.48,95%CI=0.32~0.72,P<0.001)相關(guān)。
亞組分析結(jié)果提示,他汀類藥物能為非腫瘤患者、腫瘤≥3 cm、腫瘤伴顯微鏡下血管浸潤或早期肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)(術(shù)后<2年)患者帶來更明顯的獲益。
研究結(jié)論
總之,在全國范圍內(nèi),以人群為基礎(chǔ)的HCC肝切除術(shù)患者隊(duì)列中,他汀類藥物治療與顯著更好的RFS和OS相關(guān),這在以醫(yī)院為基礎(chǔ)的大型隊(duì)列中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。他汀類藥物在HCC一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)預(yù)防中的作用一直都是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)??紤]到他汀類藥物在三級(jí)預(yù)防環(huán)境中的使用頻率和較大效應(yīng)量,本研究的發(fā)現(xiàn)可以作為開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ),為這一問題提供確鑿的證據(jù)。
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