近日，華中科技大學(xué)任佃云、吳河水及趙曉艷共同在《EMBO Journal》發(fā)表了題為“MST2 methylation by PRMT5 inhibits Hippo signaling and promotes pancreatic cancer progression”的研究論文，該研究證明蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）有助于在胰腺癌中關(guān)閉Hippo信號通路。該研究展示了Hippo信號通路的啟動器絲氨酸/蘇氨酸激酶3（STK3，也稱為MST2）可以在其SARAH域的精氨酸-461（R461）和精氨酸-467（R467）位置被PRMT5對稱二甲基化。甲基化通過阻止其同源二聚化，抑制了MST2的自磷酸化和激酶活性，從而在胰腺癌中使Hippo信號通路失活。此外，該研究還展示了特定的PRMT5抑制劑GSK3326595重新激活了受損的Hippo信號通路，并抑制了人類胰腺癌異種移植在免疫缺陷小鼠中的生長，因此暗示了PRMT5抑制劑在胰腺癌中的潛在臨床應(yīng)用。
研究背景
Hippo信號通路早是通過遺傳篩選從黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)的，它是一個進(jìn)化上高度保守的激酶介導(dǎo)的信號級聯(lián)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。經(jīng)典Hippo通路的核心成分包括絲氨酸/蘇氨酸激酶哺乳動物ste -20樣激酶1/2 (MST1/2，果蠅Hippo)和大腫瘤抑制因子1/2 (LATS1/2)，它們的支架蛋白Salvador同源物1 (SAV1)和Mps one binding 1 (MOB1)，以及轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ。特別是，Hippo信號通路的啟動子MST1/2可以通過其SARAH結(jié)構(gòu)域形成同型二聚體，然后在結(jié)合伙伴SAV1的幫助下，自磷酸化激活在蘇氨酸-12 (T12)和蘇氨酸-35 (T35)處的MOB1，在疏水基序(HM)處的LATS1/2磷酸化。其次，激活的LATS1/2促進(jìn)YAP/TAZ磷酸化，減少YAP/TAZ核易位，促進(jìn)其泛素化降解，從而抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。因此，MST1/2活性的調(diào)控，包括同型二聚體的形成和自磷酸化水平，對于Hippo信號通路的啟動至關(guān)重要。
近年來，胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)的研究取得了重大進(jìn)展。然而，PDAC仍然是致命的癌癥類型之一，因為這種疾病的無癥狀性和缺乏治愈的治療方式，總體5年生存率僅為7-8%。PDAC通常會對常規(guī)化療或靶向治療產(chǎn)生耐藥性，因此有必要探索新的治療方式來改善PDAC患者的預(yù)后。Hippo通路的主要下游效應(yīng)物YAP/TAZ越來越被認(rèn)為是一個重要的癌基因，它們的豐度和活性在許多類型的癌癥中都明顯升高，包括PDAC。YAP在PDAC的多個方面具有較強的致癌作用。YAP通過轉(zhuǎn)錄MYC并在kras驅(qū)動的PDAC中與MYC合作，調(diào)控代謝基因的轉(zhuǎn)錄和代謝重編程。YAP誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞(myelid -derived suppressor cells, MDSCs)分化浸潤，形成PDAC的免疫抑制微環(huán)境。此外，YAP/TAZ激活可促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，并對化療、免疫治療和靶向治療產(chǎn)生耐藥性。重要的是，被鑒定為腫瘤抑制因子的YAP/TAZ的上游Hippo信號在許多腫瘤中經(jīng)常失活，包括PDAC，這不能抑制YAP/TAZ的致癌作用。因此，恢復(fù)YAP/TAZ上游Hippo信號對于抑制YAP/TAZ激活和PDAC進(jìn)展具有重要意義。
研究發(fā)現(xiàn)
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)MST2在c端SARAH結(jié)構(gòu)域的R461和R467處被PRMT5催化對稱二甲基化。prmt5介導(dǎo)的MST2的R461和R467甲基化通過阻斷MST2同二聚化抑制其自磷酸化和激酶活性，從而失活Hippo信號通路，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的體外增殖。此外，PRMT5抑制劑抑制小鼠胰腺癌的進(jìn)展，這與重新激活的Hippo信號通路有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了Hippo信號通路失活的新機制，為臨床應(yīng)用PRMT5抑制劑治療胰腺癌提供了新的思路。
研究還發(fā)現(xiàn)，MST2在R461和R467位點發(fā)生甲基化，這兩個位點正好位于SARAH結(jié)構(gòu)域內(nèi)，這阻止了MST2同型二聚體的形成，從而抑制了MST2在Thr180位點的自磷酸化。有趣的是，之前的研究表明，只要MST1/2的激酶結(jié)構(gòu)域足夠接近以達(dá)到有效的局部濃度，而不是特定的蛋白組裝，就可以觸發(fā)MST2的自磷酸化，這表明SARAH結(jié)構(gòu)域?qū)ST2的自磷酸化不是必需的。但目前普遍認(rèn)為MST2僅依賴于SARAH結(jié)構(gòu)域來增加細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的接近性。與之前的報道一致，本研究表明SDMA阻斷MST2的同源二聚化，從而導(dǎo)致更遠(yuǎn)的激酶結(jié)構(gòu)域鄰近和較少的自磷酸化。此外，MST2的SARAH結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為是一種通用的結(jié)合伴侶，也可以與其他含有SARAH結(jié)構(gòu)域的蛋白形成異二聚體，如MST1、RASSF和SAV1。在這里研究人員只深入討論了MST2甲基化對其同源二聚化的影響，因為研究人員認(rèn)為兩個單體的甲基化比一個單體的甲基化對二聚化有更大的抗性。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)由PRMT5催化的對稱二甲基化的MST2失去了自磷酸化能力和激酶活性，導(dǎo)致Hippo信號通路從源頭失活，從而促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展。值得注意的是，本研究并不是報道Hippo信號通路成分在蛋白質(zhì)翻譯后被修飾的研究。研究人員表明，氧化應(yīng)激- cbp信號軸誘導(dǎo)MOB1乙酰化，促進(jìn)Hippo信號通路的激活。其他研究人員發(fā)現(xiàn)SET1A可促進(jìn)YAP1在K342位點的單甲基化，從而調(diào)節(jié)其激活，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。YAP1也可以分別被CBP/p300和SIRT1在賴氨酸494和497處乙?；腿ヒ阴；?。而本研究從源頭上揭示了Hippo信號通路失活的新機制，為重新激活失調(diào)的Hippo信號通路，抑制胰腺癌進(jìn)展提供了新的思路。
PRMT5如何失活Hippo信號通路并促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展的調(diào)控機制
研究意義
本研究表明，特異性PRMT5抑制劑GSK3326595可重新激活失調(diào)的Hippo信號通路，抑制免疫缺陷小鼠人源性胰腺癌異種移植物的生長，進(jìn)一步為PRMT5抑制劑在胰腺癌中的臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。
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