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  浙大醫(yī)學(xué)院揭示結(jié)直腸癌致癌機(jī)制和新藥物
  
  2023-11-20 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月16日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉凡隆、張紅河共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Specific intracellular retention of circSKA3 promotes colorectal cancer metastasis by attenuating ubiquitination and degradation of SLUG”的研究論文，研究表明，結(jié)直腸癌細(xì)胞可能通過(guò)特定的細(xì)胞基序在細(xì)胞質(zhì)中保留circSKA3，從而抑制外泌體分泌，而細(xì)胞內(nèi)的circSKA3可以阻斷SLUG的泛素化降解并促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。針對(duì)circSKA3的關(guān)鍵環(huán)化元素和功能基序的特異性ASO可能成為治療結(jié)直腸癌的有前景的藥物。
  
  研究背景
  
  近期，環(huán)狀RNA（circRNA）被認(rèn)為是重要的表觀遺傳調(diào)控因子，參與了各種腫瘤生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞增殖、凋亡、自噬、血管生成、能量代謝、免疫監(jiān)視、遷移和侵襲。通常，環(huán)狀RNA是在上游基因轉(zhuǎn)錄后通過(guò)反向剪接產(chǎn)生的。環(huán)狀RNA通過(guò)吸附miRNA、結(jié)合功能性RNA結(jié)合蛋白（RBPs）、經(jīng)反轉(zhuǎn)錄后形成假基因、在細(xì)胞核中調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或RNA剪接，甚至編碼多肽等方式發(fā)揮生物學(xué)作用。
  
  迄今為止，在多種腫瘤中已經(jīng)鑒定出許多特定的環(huán)狀RNA，它們調(diào)控腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。例如，在肝細(xì)胞癌（HCC）中，circVAMP3加速了應(yīng)激顆粒的形成并抑制了原癌基因c-myc的翻譯；而circANAPC7通過(guò)PHLPP2-AKT-TGF-β信號(hào)通路抑制胰腺癌的進(jìn)展。
  
  通過(guò)環(huán)狀RNA測(cè)序數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)一些環(huán)狀RNA在腫瘤組織樣本中下調(diào)，但在血清樣本中上調(diào)。研究人員進(jìn)一步研究并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以主動(dòng)地通過(guò)外泌體排泄抑制腫瘤的環(huán)狀RNA circRHOBTB3，以維持癌細(xì)胞的適應(yīng)性。這個(gè)機(jī)制導(dǎo)致結(jié)直腸癌（CRC）患者的腫瘤組織中circRHOBTB3水平較低，而血清中circRHOBTB3水平較高。然而，目前尚不清楚為什么其他一些環(huán)狀RNA在腫瘤組織樣本中上調(diào)，但在血清樣本中下調(diào)。
  
  CircSKA3（hsa_circ_0000467）是由紡錘體和著絲粒相關(guān)蛋白3（SKA3）基因的外顯子4環(huán)化而成，其在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)增加，但在血清樣本中降低。SKA3母基因位于人類(lèi)染色體13q上，通過(guò)與SKA1或SKA2形成異源二聚體并參與紡錘體和著絲粒的形成，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、增殖、凋亡和真核生物發(fā)育。以往的研究發(fā)現(xiàn)，SKA3異常高表達(dá)與肝細(xì)胞癌、喉鱗狀細(xì)胞癌和乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。此外，一些研究報(bào)道稱(chēng)circSKA3在乳腺癌和髓母細(xì)胞瘤中的表達(dá)異常。然而，circSKA3在結(jié)直腸癌中的臨床意義和生物學(xué)作用尚未有報(bào)道。
  
  circSKA3促進(jìn)結(jié)直腸癌
  
  細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移
  
  為了闡明circSKA3在結(jié)直腸癌中的生物學(xué)作用，研究人員檢測(cè)了CRC細(xì)胞系中circSKA3的表達(dá)。結(jié)果顯示，與其他細(xì)胞類(lèi)型（包括NCM460、Helf和Caf）相比，CRC細(xì)胞系（HCT116、SW620、SW480和HCT8）中circSKA3的水平較高。研究人員使用兩個(gè)針對(duì)circSKA3的BSJ位點(diǎn)的siRNA在HCT116和SW620細(xì)胞中進(jìn)行circSKA3的沉默，發(fā)現(xiàn)這些siRNA顯著沉默了circSKA3，但沒(méi)有影響宿主基因SKA3。circSKA3的沉默還顯著抑制了HCT116和SW620細(xì)胞的遷移和侵襲。
  
  研究人員使用shRNA構(gòu)建了穩(wěn)定沉默circSKA3的細(xì)胞系，并確認(rèn)這些shRNA在mRNA水平和蛋白水平上特異性地沉默了circSKA3而不影響宿主基因SKA3。通過(guò)shRNA沉默circSKA3也顯著抑制了遷移和侵襲，但僅對(duì)細(xì)胞增殖有輕微的抑制作用。為了進(jìn)一步確認(rèn)circSKA3在結(jié)直腸癌中的致癌作用，研究人員使用CRISPR-RfxCas13d/BSJ-gRNA靶向HCT116和SW620細(xì)胞中的circSKA3 BSJ位點(diǎn)進(jìn)行circSKA3的沉默。當(dāng)circSKA3在HCT116和SW620細(xì)胞中被特異性沉默時(shí)，遷移和侵襲顯著受抑制，但細(xì)胞增殖沒(méi)有顯著變化。
  
  此外，研究人員構(gòu)建了一個(gè)circSKA3過(guò)表達(dá)載體，并用它轉(zhuǎn)染HCT8和SW480細(xì)胞系。circSKA3的過(guò)表達(dá)并未改變宿主基因SKA3在mRNA水平或蛋白水平上的表達(dá)。另外，circSKA3的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了遷移和侵襲，但并未改變結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖潛能。當(dāng)研究人員在shRNA介導(dǎo)的circSKA3沉默的HCT116細(xì)胞中重新表達(dá)circSKA3時(shí)，遷移和侵襲潛能得到了恢復(fù)。這些數(shù)據(jù)表明circSKA3可以促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞在體外的遷移和侵襲。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究表明，結(jié)直腸癌細(xì)胞可能通過(guò)特定的細(xì)胞基序在細(xì)胞質(zhì)中保留circSKA3，從而抑制外泌體分泌，而細(xì)胞內(nèi)的circSKA3可以阻斷SLUG的泛素化降解并促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。針對(duì)circSKA3的關(guān)鍵環(huán)化元素和功能基序的特異性ASO可能成為治療結(jié)直腸癌的有前景的藥物。
  
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