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  中南湘雅研究團(tuán)隊(duì)發(fā)文：揭示非小細(xì)胞肺癌免疫治療策略
  
  2023-11-20 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月17日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院孫侖泉、翁良共同通訊在期刊《Cell Reports》上在線發(fā)表題為“E3 ligase Trim35 inhibits LSD1 demethylase activity through K63-linked ubiquitination and enhances anti-tumor immunity in NSCLC”的研究論文，研究揭示了Trim35作為一個(gè)E3連接酶參與了LSD1 K63泛素化的調(diào)控，導(dǎo)致了對(duì)LSD1去甲基化酶活性的抑制。Trim35可以作為一個(gè)生物標(biāo)志物評(píng)估LSD1的活性，并預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制療法（ICB therapy）的預(yù)后。通過(guò)使用LSD1抑制劑，可以顯著改善低表達(dá)Trim35的非小細(xì)胞肺癌的低免疫原性狀態(tài)，暗示了一種有前途的免疫治療耐藥肺癌的治療策略。
  
  研究背景
  
  非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球死亡的主要原因。由于免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此免疫檢查點(diǎn)PD-1的阻斷已經(jīng)成為革命性的非小細(xì)胞肺癌治療方法，并且對(duì)患者顯示出長(zhǎng)期益處。然而，只有大約30%的非小細(xì)胞肺癌患者可以從PD-1的阻斷中受益，大多數(shù)患者對(duì)這種治療沒(méi)有反應(yīng)，原因包括PD-L1表達(dá)不足、腫瘤細(xì)胞免疫原性低、T細(xì)胞功能失調(diào)，或是缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境。因此，迫切需要揭示PD-1阻斷耐藥的機(jī)制，以提高抗PD-1療法的療效。
  
  LSD1在多種癌癥中促進(jìn)腫瘤的增殖和進(jìn)展，包括肺癌。已經(jīng)有幾種LSD1抑制劑在臨床試驗(yàn)中用于癌癥治療的評(píng)估。盡管這些抑制劑，比如TCP或ORY-1001，顯示出了一些有希望的效果，但是化合物的不良反應(yīng)和臨床反應(yīng)的無(wú)關(guān)緊要導(dǎo)致了試驗(yàn)的失敗，這可能是由于缺乏排除活性不高的LSD1的患者的標(biāo)準(zhǔn)所致。因此，發(fā)現(xiàn)能夠準(zhǔn)確識(shí)別具有高LSD1活性的患者的生物標(biāo)志物可能會(huì)克服這些問(wèn)題，并擴(kuò)大LSD1抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用。
  
  蛋白質(zhì)活性通常受到翻譯后修飾（PTM）的調(diào)控，其中包括泛素化，該過(guò)程由泛素激活酶（E1）、泛素連接酶（E2）和泛素連接酶酶（E3）構(gòu)成的酶級(jí)聯(lián)催化。已經(jīng)報(bào)道了幾種LSD1去泛素化酶，比如USP7、USP28和OTUD7B，據(jù)稱(chēng)它們可以調(diào)節(jié)LSD1的穩(wěn)定性。然而，目前尚不清楚是否存在其他類(lèi)型的泛素化修飾可以調(diào)節(jié)LSD1的活性或功能，而非蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。因此，發(fā)現(xiàn)一個(gè)針對(duì)LSD1的新型E3連接酶可能會(huì)導(dǎo)致LSD1活性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。
  
  三部件結(jié)構(gòu)域（Trim）家族蛋白大多具有E3泛素連接酶活性，執(zhí)行著各種細(xì)胞功能，如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)、先天免疫、轉(zhuǎn)錄、自噬和致癌過(guò)程。然而，大多數(shù)Trim蛋白的功能尚不清楚。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，研究人員確定了一個(gè)E3連接酶，Trim35，作為L(zhǎng)SD1高活性的有效生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)LSD1靶向治療以及免疫治療的預(yù)后。在機(jī)制上，Trim35通過(guò)介導(dǎo)LSD1賴(lài)氨酸位點(diǎn)422的K63泛素化來(lái)抑制LSD1的去甲基化酶活性。抑制LSD1活性有利于ERGIC1轉(zhuǎn)錄，隨之而來(lái)的是自噬抑制和IFNGR1穩(wěn)定，從而激活I(lǐng)FN-γ信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致MHC I類(lèi)表達(dá)增加和對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視增強(qiáng)。此外，聯(lián)合使用LSD1抑制劑和抗PD-1療法可以顯著清除具有低Trim35的免疫原性較差的肺癌。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明Trim35是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌免疫治療結(jié)果的有希望的生物標(biāo)志物。
  
  Trim35通過(guò)上調(diào)腫瘤免疫原性和T細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)抑制非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展
  
  為了研究Trim家族蛋白在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的參與情況，研究人員檢查了來(lái)自癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)的NSCLC隊(duì)列中Trim蛋白的變異頻率：https://www.cancer.gov/，發(fā)現(xiàn)Trim35基因的變異頻率至高（19%）。在這些具有基因變異的患者中，大多數(shù)病例顯示出Trim35的缺失或低表達(dá)。相比之下，大多數(shù)其他Trim家族基因在肺癌中是被放大或過(guò)表達(dá)的。此外，低Trim35表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。為了研究Trim35在NSCLC中的作用，研究人員起初檢查了其亞細(xì)胞定位，考慮到先前的報(bào)告指出主要為核內(nèi)表達(dá)。
  
  在癌組織中，與相配對(duì)的鄰近正常肺組織相比，核內(nèi)Trim35表達(dá)較低。低核內(nèi)Trim35表達(dá)與較差的總體生存率相關(guān)，但與腫瘤分期或轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。在核內(nèi)Trim35表達(dá)較低的肺癌組織中檢測(cè)到較少的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。體外實(shí)驗(yàn)表明，Trim35功能的增益或喪失顯著減少或促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和克隆形成。這些結(jié)果表明，Trim35可能通過(guò)直接抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，在NSCLC中發(fā)揮腫瘤抑制基因的作用。
  
  為了模擬在NSCLC中Trim35的臨床缺失，并進(jìn)一步研究Trim35對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響，研究人員利用CRISPR-Cas9在小鼠肺癌LLC細(xì)胞中破壞了Trim35，并將其植入免疫缺陷小鼠（BALB/c裸鼠）和免疫competent小鼠（C57BL/6）。研究人員觀察到在Trim35敲除（KO）小鼠和C57BL/6小鼠中促進(jìn)的腫瘤進(jìn)展。在過(guò)表達(dá)Trim35的A549細(xì)胞注射的裸鼠中，腫瘤生長(zhǎng)和Ki67表達(dá)顯著減少。與裸鼠相比，Trim35 KO顯著增加了C57BL/6小鼠的腫瘤大小，這表明Trim35不僅在腫瘤增殖中發(fā)揮作用，而且在抗腫瘤免疫中也起著作用。
  
  為了驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，研究人員通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析檢查腫瘤微環(huán)境，并發(fā)現(xiàn)在Trim35-KO腫瘤中，腫瘤細(xì)胞上MHC-I類(lèi)（小鼠中的H-2Kb）的表達(dá)和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著減少。Trim35對(duì)體外肺癌細(xì)胞中MHC-I類(lèi)分子（人類(lèi)中的HLA-ABC）表達(dá)的影響在進(jìn)一步驗(yàn)證。在體外觀察到了Trim35介導(dǎo)的LLC-OVA癌細(xì)胞對(duì)活化OT-I CD8+T細(xì)胞的敏感性。此外，在臨床肺癌樣本中發(fā)現(xiàn)了Trim35表達(dá)與MHC-I水平之間的正相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果揭示了Trim35通過(guò)直接抑制生長(zhǎng)和免疫調(diào)節(jié)的方式作為腫瘤抑制因子，這與低Trim35表達(dá)的NSCLC的臨床特征密切相關(guān)。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究揭示了Trim35作為一個(gè)E3連接酶參與了LSD1 K63泛素化的調(diào)控，導(dǎo)致了對(duì)LSD1去甲基化酶活性的抑制。Trim35可以作為一個(gè)生物標(biāo)志物評(píng)估LSD1的活性，并預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制療法（ICB therapy）的預(yù)后。通過(guò)使用LSD1抑制劑，可以顯著改善低表達(dá)Trim35的非小細(xì)胞肺癌的低免疫原性狀態(tài)，暗示了一種有前途的免疫治療耐藥肺癌的治療策略。
  
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