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  中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院揭示肝細(xì)胞癌免疫治療新策略
  
  2023-11-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在線發(fā)表題為“Blockage of CacyBP inhibits macrophage recruitment and improves anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma”的研究論文，研究結(jié)果表明，CacyBP有潛力成為提高肝細(xì)胞癌對抗PD-1免疫治療敏感性的重要靶點(diǎn)，為肝細(xì)胞癌免疫治療提供了潛在策略。
  
  研究背景
  
  由于肝細(xì)胞癌隱匿的發(fā)病機(jī)制和快速的進(jìn)展，相當(dāng)比例的肝細(xì)胞癌患者常常在晚期被診斷，因此不適合接受根治性手術(shù)治療。系統(tǒng)性分子藥物已成為晚期肝細(xì)胞癌的主要治療方法，如侖伐替尼和索拉非尼已被證實(shí)可將肝細(xì)胞癌患者的中位總生存期延長11-14個月。然而，這些藥物的治療效果仍然受到原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象的限制。
  
  免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），尤其是程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）檢查點(diǎn)阻斷，已成為一種有前景的抗癌治療模式。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在某些癌癥治療中取得了一定的療效，但兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，僅約15-20%的肝細(xì)胞癌患者對抗PD-1單藥治療表現(xiàn)出持久的反應(yīng)。因此，迫切需要闡明肝細(xì)胞癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的潛在機(jī)制，以改善臨床療效。
  
  腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是肝細(xì)胞癌微環(huán)境中豐富的免疫細(xì)胞之一。越來越多證據(jù)表明，TAMs的高密度與許多癌癥，包括肝細(xì)胞癌在內(nèi)的惡劣預(yù)后相關(guān)聯(lián)。通常情況下，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞被引導(dǎo)進(jìn)入腫瘤環(huán)境，并隨后受腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡和細(xì)胞因子的教育，建立起免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，這對于細(xì)胞間的通訊至關(guān)重要。這些浸潤的巨噬細(xì)胞也可通過釋放細(xì)胞因子或直接相互作用影響腫瘤細(xì)胞，終導(dǎo)致免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展。因此，阻斷TAM的招募和浸潤可能是一種有前景的癌癥治療策略。
  
  CacyBP/SIP（鈣結(jié)合蛋白和Siah-1相互作用蛋白）是一種多配體蛋白，早在厄利希腹水瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。CacyBP在不同的哺乳動物細(xì)胞中廣泛表達(dá)，并通過與多個靶蛋白結(jié)合參與各種生物過程。盡管文獻(xiàn)揭示了CacyBP在許多癌癥中的過表達(dá)及其與不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)，但CacyBP表達(dá)對免疫微環(huán)境的影響，特別是對調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的影響，仍未明確定義。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，研究人員通過使用免疫印跡和免疫組化技術(shù)，證明了CacyBP在HCC組織中與Myd88的表達(dá)呈正相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)CacyBP通過破壞其與E3連接酶Siah-1的相互作用，保護(hù)Myd88免受泛素化和蛋白酶體降解的影響。此外，抑制CacyBP-Myd88軸會通過減少CX3CL1的分泌而影響TAMs對腫瘤微環(huán)境的招募，并使HCC患者對抗PD-1治療產(chǎn)生敏感性。研究人員的發(fā)現(xiàn)為CacyBP在腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)中的作用提供了新的見解，并為肝細(xì)胞癌免疫治療提供了潛在策略。
  
  阻斷CacyBP可以增強(qiáng)抗PD-1
  
  抗體在肝細(xì)胞癌治療中的療效
  
  已知TAM的浸潤在誘導(dǎo)免疫耐受和抗PD-1治療耐藥中起到一定作用。為了進(jìn)一步探索CacyBP抑制是否可以改善免疫治療的療效，研究人員使用TIDE算法預(yù)測了CacyBP表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者抗PD-1治療反應(yīng)之間的相關(guān)性。HCC患者中CacyBP表達(dá)較低的群體顯示出較低的TIDE得分，這意味著這些患者可能對抗PD-1治療更為敏感。研究人員通過在C57BL小鼠皮下植入shNC或shCacyBP Hepa1-6細(xì)胞來建立異種移植腫瘤模型，并分別對小鼠進(jìn)行抗PD-1或?qū)φ胀凰乜贵w處理。
  
  與先前的發(fā)現(xiàn)一致，抑制CacyBP會抑制腫瘤生長并減少F4/80+CD163+巨噬細(xì)胞的腫瘤浸潤。與此同時，抗PD-1抗體的疊加不僅進(jìn)一步抑制了腫瘤生長和巨噬細(xì)胞浸潤，還恢復(fù)了駐地T細(xì)胞的抗腫瘤活性。在所有組中，shCacyBP加上抗PD-1治療的組合實(shí)現(xiàn)了較佳的抗肝細(xì)胞癌療效。這些結(jié)果表明CacyBP有潛力成為提高肝細(xì)胞癌對抗PD-1免疫治療敏感性的重要靶點(diǎn)。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，CacyBP有潛力成為提高肝細(xì)胞癌對抗PD-1免疫治療敏感性的重要靶點(diǎn)，為肝細(xì)胞癌免疫治療提供了潛在策略。
  
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