中山大學附屬第三醫(yī)院揭示肝細胞癌免疫治療新策略
近日，中山大學附屬第三醫(yī)院研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在線發(fā)表題為“Blockage of CacyBP inhibits macrophage recruitment and improves anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma”的研究論文，研究結果表明，CacyBP有潛力成為提高肝細胞癌對抗PD-1免疫治療敏感性的重要靶點，為肝細胞癌免疫治療提供了潛在策略。
研究背景
由于肝細胞癌隱匿的發(fā)病機制和快速的進展，相當比例的肝細胞癌患者常常在晚期被診斷，因此不適合接受根治性手術治療。系統(tǒng)性分子藥物已成為晚期肝細胞癌的主要治療方法，如侖伐替尼和索拉非尼已被證實可將肝細胞癌患者的中位總生存期延長11-14個月。然而，這些藥物的治療效果仍然受到原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現象的限制。
免疫檢查點抑制劑（ICIs），尤其是程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）檢查點阻斷，已成為一種有前景的抗癌治療模式。盡管免疫檢查點抑制劑在某些癌癥治療中取得了一定的療效，但兩項臨床試驗顯示，僅約15-20%的肝細胞癌患者對抗PD-1單藥治療表現出持久的反應。因此，迫切需要闡明肝細胞癌對免疫檢查點抑制劑耐藥的潛在機制，以改善臨床療效。
腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是肝細胞癌微環(huán)境中豐富的免疫細胞之一。越來越多證據表明，TAMs的高密度與許多癌癥，包括肝細胞癌在內的惡劣預后相關聯。通常情況下，腫瘤相關巨噬細胞被引導進入腫瘤環(huán)境，并隨后受腫瘤細胞釋放的細胞外囊泡和細胞因子的教育，建立起免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，這對于細胞間的通訊至關重要。這些浸潤的巨噬細胞也可通過釋放細胞因子或直接相互作用影響腫瘤細胞，終導致免疫逃逸和腫瘤進展。因此，阻斷TAM的招募和浸潤可能是一種有前景的癌癥治療策略。
CacyBP/SIP（鈣結合蛋白和Siah-1相互作用蛋白）是一種多配體蛋白，早在厄利希腹水瘤細胞中被發(fā)現。CacyBP在不同的哺乳動物細胞中廣泛表達，并通過與多個靶蛋白結合參與各種生物過程。盡管文獻揭示了CacyBP在許多癌癥中的過表達及其與不良預后的關聯，但CacyBP表達對免疫微環(huán)境的影響，特別是對調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞的影響，仍未明確定義。
研究發(fā)現
在研究中，研究人員通過使用免疫印跡和免疫組化技術，證明了CacyBP在HCC組織中與Myd88的表達呈正相關。研究人員發(fā)現CacyBP通過破壞其與E3連接酶Siah-1的相互作用，保護Myd88免受泛素化和蛋白酶體降解的影響。此外，抑制CacyBP-Myd88軸會通過減少CX3CL1的分泌而影響TAMs對腫瘤微環(huán)境的招募，并使HCC患者對抗PD-1治療產生敏感性。研究人員的發(fā)現為CacyBP在腫瘤微環(huán)境調節(jié)中的作用提供了新的見解，并為肝細胞癌免疫治療提供了潛在策略。
阻斷CacyBP可以增強抗PD-1
抗體在肝細胞癌治療中的療效
已知TAM的浸潤在誘導免疫耐受和抗PD-1治療耐藥中起到一定作用。為了進一步探索CacyBP抑制是否可以改善免疫治療的療效，研究人員使用TIDE算法預測了CacyBP表達與肝細胞癌患者抗PD-1治療反應之間的相關性。HCC患者中CacyBP表達較低的群體顯示出較低的TIDE得分，這意味著這些患者可能對抗PD-1治療更為敏感。研究人員通過在C57BL小鼠皮下植入shNC或shCacyBP Hepa1-6細胞來建立異種移植腫瘤模型，并分別對小鼠進行抗PD-1或對照同位素抗體處理。
與先前的發(fā)現一致，抑制CacyBP會抑制腫瘤生長并減少F4/80+CD163+巨噬細胞的腫瘤浸潤。與此同時，抗PD-1抗體的疊加不僅進一步抑制了腫瘤生長和巨噬細胞浸潤，還恢復了駐地T細胞的抗腫瘤活性。在所有組中，shCacyBP加上抗PD-1治療的組合實現了較佳的抗肝細胞癌療效。這些結果表明CacyBP有潛力成為提高肝細胞癌對抗PD-1免疫治療敏感性的重要靶點。
研究結果
綜上所述，研究結果表明，CacyBP有潛力成為提高肝細胞癌對抗PD-1免疫治療敏感性的重要靶點，為肝細胞癌免疫治療提供了潛在策略。
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