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  乳腺癌治療新發(fā)現(xiàn)！學(xué)者揭秘關(guān)鍵增殖分子機(jī)制
  
  2023-11-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心曹旭晨、余岳共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“The p53/ZEB1-PLD3 feedback loop regulates cell proliferation in breast cancer”的研究論文，研究結(jié)果揭示了PLD3及其內(nèi)嵌的miR-6796在乳腺癌增殖中的作用和分子機(jī)制，為未來乳腺癌治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)志物的研究和開發(fā)提供線索和理論基礎(chǔ)。
  
  研究背景
  
  乳腺癌是全球普遍的癌癥。盡管系統(tǒng)治療可以將乳腺癌患者的五年生存率提高至90％，但晚期轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后仍然不佳，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是乳腺癌患者死亡的主要原因。不受控的生長和增殖是惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征之一，也是患者治療失敗的主要原因之一。有必要更好地了解乳腺癌的分子機(jī)制，探索和鑒定更多具體而敏感的標(biāo)志物，以提供精確的治療，并改善患者的預(yù)后和生存率。
  
  磷脂酶D3（Phospholipase D3，簡稱PLD3）基因，又稱HU-K4，位于人類染色體19q13.2位置。PLD家族共有六個(gè)成員，分別為PLD1至6，每個(gè)成員具有兩個(gè)H(X)K(X4)D（HKD）結(jié)構(gòu)域。PLD3蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、平滑肌、骨骼肌、心肌、肺組織、附睪等組織中高度表達(dá)。目前對(duì)PLD3的研究主要集中在造血干細(xì)胞的再生潛力、肌細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白的產(chǎn)生以及阿爾茨海默病等方面，尚無腫瘤相關(guān)研究的報(bào)道。
  
  微小RNA（miRNA）是一種長度平均為21至23個(gè)堿基的單鏈小非編碼RNA。雖然微小RNA不編碼蛋白質(zhì)，但它可以通過與互補(bǔ)的種子序列結(jié)合來調(diào)節(jié)靶基因的穩(wěn)定性。數(shù)十個(gè)與乳腺癌相關(guān)的miRNA調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和其他生物行為。目前尚無關(guān)于miR-6796在乳腺癌腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用信息。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  本研究旨在進(jìn)一步探索PLD3抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的分子機(jī)制。在本研究中，研究人員證明了PLD3和miR-6796在乳腺癌中的共表達(dá)。PLD3可以與CDK1結(jié)合并抑制其表達(dá)，導(dǎo)致有絲分裂停滯并抑制乳腺癌的增殖。野生型p53通過與ZEB1競爭性結(jié)合于PLD3啟動(dòng)子上，調(diào)控PLD3和miR-6796的表達(dá)。DNMT3B作為miR-6796的靶基因，通過與ZEB1結(jié)合被招募到PLD3啟動(dòng)子上，調(diào)控PLD3啟動(dòng)子的DNA甲基化，并終影響PLD3和miR-6796的表達(dá)。
  
  PLD3在乳腺癌中扮演了抑癌基因的角色
  
  使用MDA-MB-231細(xì)胞通過慢病毒感染建立了穩(wěn)定的PLD3過表達(dá)細(xì)胞組（231-PLD3）和對(duì)照組細(xì)胞（231-Vector），以探索PLD3在乳腺癌進(jìn)展中的潛在作用。增殖實(shí)驗(yàn)表明，PLD3的過表達(dá)能夠通過MTT和克隆形成實(shí)驗(yàn)抑制MDA-MB-231細(xì)胞的存活能力和克隆形成能力。此外，PLD3的過表達(dá)增加了凋亡細(xì)胞的比例，并導(dǎo)致G2/M期細(xì)胞周期阻滯。
  
  這些結(jié)果表明，PLD3在乳腺癌中能夠?qū)е录?xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。研究人員將231-PLD3和231-Vector細(xì)胞注射到小鼠乳腺脂肪墊中，以評(píng)估PLD3表達(dá)對(duì)體內(nèi)腫瘤生長的影響。在注射后35天測(cè)量腫瘤生長情況。研究人員觀察到PLD3過表達(dá)組的原位腫瘤體積明顯低于對(duì)照組。免疫組化染色顯示，與231-Vector小鼠相比，231-PLD3小鼠腫瘤中的Ki-67表達(dá)水平下調(diào)。
  
  隨后，研究人員調(diào)查了PLD3缺乏是否會(huì)影響乳腺癌的進(jìn)展。研究人員轉(zhuǎn)染靶向PLD3的siRNA到MCF-7細(xì)胞中。MTT和克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，PLD3缺乏顯著促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。此外，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，與對(duì)照組相比，PLD3缺乏減少了G2/M期細(xì)胞的比例。這些結(jié)果表明PLD3在乳腺癌中是一個(gè)抑癌基因。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究結(jié)果揭示了PLD3及其內(nèi)嵌的miR-6796在乳腺癌增殖中的作用和分子機(jī)制，為未來乳腺癌治療靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)志物的研究和開發(fā)提供線索和理論基礎(chǔ)。
  
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