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  北京協(xié)和醫(yī)學院發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌抗癌新靶點
  
  2023-11-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月23日，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院研究人員在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer”的研究論文，本研究中，研究人員報道了TAMs中分化抑制因子1 (ID1)的高表達與結(jié)直腸癌(CRC)患者的不良預后相關。本研究強調(diào)了ID1在控制TAM的腫瘤表型中的關鍵作用，并為ID1在CRC中的治療靶向鋪平了道路。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球癌癥相關死亡的第三大原因。根治性手術后局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是死亡的主要原因。固有的和獲得性的對化療或免疫治療的耐藥性減少了患者獲得長期生存的機會。腫瘤起始能力和抑制腫瘤免疫微環(huán)境是驅(qū)動腫瘤發(fā)生、進展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥的兩個關鍵決定因素。腫瘤相關巨噬細胞(tumor -associated macrophages, tam)是腫瘤微環(huán)境免疫細胞的主要組成部分。TAM表現(xiàn)出從抑制腫瘤到促進腫瘤表型的功能異質(zhì)性。TAM通過釋放大量可溶性介質(zhì)或表達膜對接分子與腫瘤細胞或其他免疫細胞進行交流。目前正在進行大量的基礎和臨床研究，以靶向TAM治療腫瘤轉(zhuǎn)移并增強對免疫治療或化療的敏感性。更深入地了解TAM表型轉(zhuǎn)換的分子機制對于解剖治療耐藥機制至關重要，有助于開發(fā)合理的組合治療方法。
  
  分化抑制劑1 (Inhibitor of differentiation, ID1)是螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix, HLH)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子中的一員，但由于缺乏基本的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域而不具有DNA結(jié)合活性。ID1與堿性HLH轉(zhuǎn)錄因子形成異源二聚體，抑制其DNA結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄活性;因此又被稱為DNA結(jié)合蛋白1抑制劑。雖然在ID1基因中沒有觀察到與腫瘤相關的突變，但它仍然被認為是一種促癌因子。ID1在多種人類癌癥類型中高表達，如結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌和膠質(zhì)母細胞瘤。ID1高表達與癌癥患者預后不良、腫瘤化療耐藥、血管生成、轉(zhuǎn)移和癌癥干細胞特性增加相關。ID1通過抑制幾種bHLH腫瘤抑制因子的轉(zhuǎn)錄功能發(fā)揮促瘤作用，如抑制E2A-p21軸調(diào)控結(jié)腸癌啟動細胞自我更新活性。除了控制腫瘤的內(nèi)在特性，越來越多的證據(jù)表明，ID1參與形成由髓源性抑制細胞(MDSCs)介導的免疫抑制微環(huán)境，以促進黑色素瘤的進展。然而，ID1在TME中豐富的免疫群體TAMs的免疫抑制表型形成中的作用仍然是一個懸而未決的問題。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  本研究發(fā)現(xiàn)，TME賦予TAM高表達ID1，與STAT1相互作用抑制兩個STAT1靶基因CCL4和SerpinB2的轉(zhuǎn)錄，導致CD8+ T細胞在腫瘤部位的排斥和腫瘤干性性狀的維持。這些作用反過來又促進結(jié)直腸癌的生長和轉(zhuǎn)移。ID1高表達的TAM預示著結(jié)直腸癌患者預后差，對化療或免疫治療的易感性低。除了結(jié)直腸癌，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝癌和胰腺癌中也有廣泛的相關性。本研究揭示了TAMs中ID1在誘導和維持替代性巨噬細胞激活方面的生物學和臨床意義，強調(diào)了靶向ID1在TAMs從免疫抑制到促炎、激活T細胞反應和延遲腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的表型轉(zhuǎn)換中的治療潛力。
  
  本研究表明，ID1在結(jié)直腸癌TAM中高表達，通過改變TAM的兩種分泌蛋白的表達來驅(qū)動抗腫瘤表型的喪失。從癌細胞的角度來看，可以保護CSC免受惡劣環(huán)境的影響。從效應T細胞方面來看，TAM通過阻礙CD8+ T細胞到達腫瘤部位或損害其細胞毒性活性來抑制抗腫瘤免疫反應。高ID1表達的TAM通過抑制其分泌CCL4來排除CD8+ T細胞浸潤。有趣的是，MDSCs中Id1的缺失對CD8+ T細胞的遷移沒有影響，這表明ID1在CD8+ T細胞在MDSCs和TAM之間的增殖/激活或遷移能力中發(fā)揮了不同的作用。本發(fā)現(xiàn)表明，具有高ID1表達的TAMs在免疫抑制性TME和CSCs之間建立了惡意聯(lián)盟，以促進腫瘤進展。
  
  在這項研究中，研究人員提出了ID1在STAT1轉(zhuǎn)錄活性方面的抑制作用的作用模式。證據(jù)表明，TAM中的ID1也可以通過破壞stat1介導的CCL4和SerpinB2的轉(zhuǎn)錄，在癌細胞中發(fā)揮支架作用，阻礙CD8+ T細胞募集并激活FAK-YAP級聯(lián)。
  
  從治療角度看，腫瘤干細胞和致瘤性TAM均對ID1有依賴性，提示ID1可能是一個有前景的抗癌靶點。本研究發(fā)現(xiàn)，給藥消除腫瘤干細胞同時增加CD8+ T細胞浸潤，并增強抗ctla4抗體或5-FU的治療效果，顯示了ID1作為雙功能靶點的巨大潛力。值得注意的是，在體內(nèi)平衡條件下，成人中ID1的表達通常較低。這樣的表達特征表明，靶向ID1在健康組織中可能導致較少的副作用。
  
  以ID1為靶點,抑制癌細胞向化療和免疫治療的進展,并使腫瘤細胞增敏。
  
  研究結(jié)論
  
  總的來說，本研究工作確定了TAM表達的ID1作為中心分子節(jié)點，雙重控制癌癥啟動能力和誘導腫瘤免疫逃逸。在結(jié)直腸癌中，TAMs中ID1的高表達代表了一種免疫逃避和腫瘤干細胞維持機制。此外，證據(jù)表明，靶向ID1穩(wěn)定性可以提高CRC患者的免疫治療和化療敏感性。
  
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