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  丁顯廷/李力團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)
  
  2023-11-28 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)丁顯廷及李力共同在《Nature Communications》發(fā)表題為“SETD2 deficiency accelerates sphingomyelin accumulation and promotes the development of renal cancer”的研究論文，該研究在SETD2缺失誘導(dǎo)的 PKD-ccRC過(guò)渡小鼠模型中進(jìn)行代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)。研究分析表明，SETD2 缺失會(huì)導(dǎo)致廣泛的代謝重編程事件，終導(dǎo)致鞘磷脂生物合成和腫瘤發(fā)生增強(qiáng)。臨床ccRCC患者標(biāo)本進(jìn)一步證實(shí)了異常代謝重編程和鞘磷脂積累。
  
  研究背景
  
  多囊腎病(PKD)是常見(jiàn)的腎臟疾病，由腎小管充滿液體的囊腫定義。PKD患者發(fā)展為終末期腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高，尤其是腎細(xì)胞癌(RCC)。在所有類型的泌尿系統(tǒng)癌癥中，腎細(xì)胞癌是第二大死亡原因，占腎癌的90%以上。RCC的遺傳易感性已被證明是由參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的基因引起的，這表明腫瘤代謝轉(zhuǎn)變?cè)赗CC形成中起著關(guān)鍵作用。腎細(xì)胞癌常見(jiàn)的亞型是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)，占所有診斷病例的75-80%。在形態(tài)學(xué)上，ccRCC細(xì)胞是脂質(zhì)和糖原負(fù)載的，這意味著腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)和糖代謝的改變，使ccRCC成為以代謝重編程為特征的惡性腫瘤的典型代表。具有里程碑意義的ccRCC TCGA分析強(qiáng)調(diào)了代謝改變?cè)赾cRCC進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。因此，致癌代謝已成為ccRCC的中心特征。
  
  組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SET-domain-containing 2 (SETD2)是ccRCC中常發(fā)生突變的基因之一，在ccRCC發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中對(duì)功能通路的表觀遺傳調(diào)控起重要作用。SETD2參與多種染色質(zhì)生物學(xué)過(guò)程，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、組蛋白修飾串?dāng)_、交替剪接和非組蛋白靶點(diǎn)甲基化。SETD2的突變或功能缺失導(dǎo)致腫瘤蛋白功能失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、化療耐藥和不良預(yù)后。作為一種甲基轉(zhuǎn)移酶，SETD2具有通過(guò)表觀遺傳調(diào)控或蛋白質(zhì)修飾來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和代謝反應(yīng)的能力。然而，SETD2在PKD向ccRCC轉(zhuǎn)變過(guò)程中的分子機(jī)制尚不清楚。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  為了更好地了解SETD2在RCC進(jìn)展中腫瘤代謝中的作用，研究人員基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的綜合分析，系統(tǒng)地研究了SETD2在PKD-ccRCC轉(zhuǎn)化中的功能。在本研究中，Setd2基因敲除后，觀察到碳水化合物吸收、糖酵解、脂質(zhì)生物合成、鞘脂代謝、TCA循環(huán)和氨基酸代謝的失調(diào)。據(jù)報(bào)道，這些代謝途徑的改變可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，這與ccRCC細(xì)胞是脂質(zhì)和糖原負(fù)載的觀點(diǎn)一致。因此，本研究結(jié)果表明SETD2與ccRCC的代謝重編程之間存在很強(qiáng)的關(guān)系。
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了SETD2缺陷ccRCC中SM的異常生物合成。SM在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖/存活、遷移和炎癥等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的功能已被提出。這些功能主要與SM在質(zhì)膜、高爾基體或細(xì)胞核中的存在有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌和腎癌與SM含量及其代謝酶有關(guān)，證實(shí)了癌細(xì)胞上SM含量超標(biāo)與惡性程度有關(guān)。因此，本研究揭示了SETD2缺陷對(duì)SM介導(dǎo)的生化功能產(chǎn)生關(guān)鍵影響的機(jī)制，并終促進(jìn)了PKD向ccRCC的轉(zhuǎn)變。
  
  在本研究中，當(dāng)SETD2缺乏時(shí)，代謝基因上的H3K36me3修飾發(fā)生了改變(針對(duì)H3K36me3的ChIP-seq測(cè)定)， 31.87%的改變的代謝蛋白在其基因體上的H3K36me3修飾發(fā)生了變化。此外，SETD2甲基轉(zhuǎn)移酶突變體缺乏對(duì)鞘磷脂的調(diào)節(jié)。該分析表明，setd2介導(dǎo)的H3K36me3修飾涉及代謝蛋白的改變和鞘磷脂積累。此外，現(xiàn)有文獻(xiàn)也認(rèn)為SETD2能夠通過(guò)修飾非組蛋白底物，如STAT114和α-微管蛋白15來(lái)調(diào)節(jié)生物過(guò)程。在PKD-ccRCC轉(zhuǎn)變過(guò)程中，SETD2是否通過(guò)與這些蛋白相互作用并甲基化它們來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤代謝仍有待確定。
  
  在本研究中，肉豆蔻素可以緩解Setd2基因敲除引起的腫瘤癥狀。這一發(fā)現(xiàn)表明SETD2可能是代謝治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。肉豆蔻素是絲氨酸-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(SPT)的選擇性抑制劑，可阻斷SM的新生生物合成。SPT在脂質(zhì)組中作為代謝響應(yīng)的“開(kāi)關(guān)”，肉豆蔻素對(duì)SPT的抑制已被用來(lái)抑制包括HCT116、A549和肝癌在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。此外，包括SM在內(nèi)的細(xì)胞表面脂質(zhì)也會(huì)影響腫瘤發(fā)生起始的免疫檢查點(diǎn)的主要機(jī)制之一——接觸抑制。因此，SM將成為未來(lái)抗腫瘤免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  文章模式圖
  
  研究結(jié)論
  
  總的來(lái)說(shuō)，研究人員證明了SETD2缺陷導(dǎo)致大規(guī)模的代謝重編程和重新SM生物合成，從而加速了從PKD到ccRCC的轉(zhuǎn)變。本研究結(jié)果揭示了SETD2在ccRCC的代謝重編程和脂質(zhì)代謝中的作用。在臨床翻譯方面，對(duì)SETD2與脂質(zhì)代謝特別是SM的交叉對(duì)話進(jìn)行藥物研究，可能對(duì)PKD患者的預(yù)防腫瘤發(fā)生和ccRCC的治療提供啟示。
  
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