上海交大聯(lián)合復旦新發(fā)文：揭示抑制肝細胞促進疾病治療新方法
近日，上海交通大學聯(lián)合復旦大學在《Journal of Hepatology》上發(fā)表題為“Downregulation of microRNA-145a-5p promotes steatosis-to-NASH progression through upregulation of Nr4a2”的研究論文，我們的研究結果強調了 miR-145a-5p/Nr4a2 調節(jié)軸在脂肪變性向 NASH 進展中的作用，表明補充 miR-145a-5p 或藥理學抑制肝細胞中 Nr4a2 可能為治療 NASH 提供一種有前途的治療方法。
研究背景
非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 的特征是肝細胞中甘油三酯（TG）過度積累，已成為全球主要的慢性肝病。NAFLD 的自然病程包括單純脂肪變性（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）。NASH的表型包括小葉炎癥、肝損傷和纖維化，可緩慢導致肝硬化。雖然單純脂肪變性通常被認為是一種良性疾病，但NASH患者患終末期肝病的風險增加，包括肝衰竭和肝細胞癌，不幸的是，由于對其分子機制的了解不完全，仍然缺乏有效的NASH治療策略。
許多致病因素與NAFLD的發(fā)展有關，包括脂毒性、免疫反應的激活和腸道微生物組的變化。然而，參與脂肪變性至NASH進展的關鍵內分泌途徑知之甚少。在基因組中，microRNA（miRNA）屬于近年來被廣泛研究的一類小的非編碼RNA。某些miRNA的表達改變是許多人類疾病（包括代謝疾?。┲兄匾谋碛^遺傳機制。miRNA的作用通常在應激條件下增強。值得注意的是，NAFLD本身是一種慢性細胞應激狀態(tài)。據(jù)報道，越來越多的miRNA參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。其中miR-21、miR-122和miR-34a的表達水平與肝脂沉積密切相關。例如，miR-34a 在肥胖小鼠和患者中上調，并且能夠通過靶向多個基因（如 HNF4a、Sirt1 和 PPARa）促進 NAFLD 進展。我們近期的工作還揭示了 miR-466b-3p、miR-199a-5p 和 miR-185-5p 在調節(jié)肝葡萄糖和/或脂質穩(wěn)態(tài)中的作用?？偟膩碚f，這些研究為通過遞送合成miRNA模擬物或抑制性寡核苷酸來治療NAFLD的新方法帶來了希望。
研究結果
在目前的研究中，miR-145a-5p 被確定為脂肪變性向 NASH 進展的重要檢查點。我們通過體內功能喪失和功能獲得研究，探討miR-145a-5p和Nr4a2在NASH進展中的作用。采用RNA測序和生物信息學分析對miR-145a-5p的靶點進行研究。
抑制肝臟中miR-145a-5p加重了脂肪變性小鼠的脂質積累并激活了肝臟炎癥，肝損傷和纖維化，而其恢復顯著減弱了飲食誘導的NASH發(fā)病機制。從機制上講，miR-145a-5p 能夠下調核受體 Nr4a2，從而抑制 NASH 相關基因的表達。同樣，Nr4a2 過表達促進脂肪變性向 NASH 的進展，而肝臟特異性 Nr4a2 敲除小鼠免受飲食誘導的 NASH 的影響。miR-145a-5p/Nr4a2 調節(jié)軸的這種作用也在原代人肝細胞中得到證實。此外，NASH患者肝臟中miR-145a-5p的表達降低，Nr4a2的表達增加，其表達水平分別與肝臟病理特征呈顯著負相關和正相關。
研究意義
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是慢性肝病的動態(tài)譜，從單純脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。不幸的是，目前還沒有獲批 的NASH藥物。我們目前的研究將miR-145a-5p確定為一種抑制脂肪變性至NASH進展的新型調節(jié)因子。我們發(fā)現(xiàn)miR-145a-5p能夠下調核受體Nr4a2，從而抑制NASH相關基因的表達。miR-145a-5p 和 Nr4a2 在 NASH 患者中的差異表達得到進一步證實，這增加了在肝細胞中補充 miR-145a-5p 或抑制 Nr4a2 可能為治療 NASH 提供新策略的可能性。
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