本期我們將視野轉(zhuǎn)移到基因治療疾病領(lǐng)域上,看看基因治療的“觸角”已經(jīng)延伸至哪些新的疾病領(lǐng)域。
隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展,基因治療的臨床應(yīng)用被廣泛應(yīng)用于多個(gè)疾病領(lǐng)域,在基因治療領(lǐng)域,除了血液系統(tǒng)遺傳疾病如地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病、血友病,以及血液系統(tǒng)腫瘤等常見(jiàn)適應(yīng)癥外,近年來(lái)基因治療的已經(jīng)被應(yīng)用到更廣泛的疾病領(lǐng)域,主要包括心血管疾病、眼部疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、實(shí)體瘤等疾病領(lǐng)域。
將基因治療新疾病領(lǐng)域的臨床開(kāi)發(fā)情況統(tǒng)計(jì)于下表中。
表1 基因治療新疾病領(lǐng)域臨床研發(fā)進(jìn)展
心血管疾病領(lǐng)域
在心血管疾病領(lǐng)域,有許多罕見(jiàn)病通常與單個(gè)基因突變有關(guān),且部分會(huì)以常染色體顯性遺傳方式傳遞。從上個(gè)世紀(jì)90年代開(kāi)始,至今已有超過(guò)2/3的罕見(jiàn)心血管疾病找到其致病基因,某些單基因遺傳性心血管疾病的精準(zhǔn)治療、精準(zhǔn)預(yù)防和精準(zhǔn)預(yù)后預(yù)測(cè)初見(jiàn)端倪?;蛑委熞恢笔沁z傳性和獲得性心血管疾病的潛在治療手段。
Alferminogenetadenovec(商品名Generx®)是一種腺病毒血管生成生長(zhǎng)因子基因治療產(chǎn)品,目前處在臨床III期研究階段,用于治療心肌缺血和冠狀動(dòng)脈疾病。該品種由Angionetics(Taxus Cardium Pharmaceuticals的全資子公司)研發(fā),后于2016年7月,與重慶華邦生命健康簽訂協(xié)議,后者獲得Alferminogene tadenovec在中國(guó)地區(qū)的特有授權(quán)許可。2017年,美國(guó)FDA將Alferminogene tadenovec治療冠狀動(dòng)脈疾病的申請(qǐng)列入快速審批名單。
如圖所示,Generx®由人類(lèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-4(FGF-4)基因、CMV啟動(dòng)子序列和信號(hào)肽組成,封裝在人血清型5腺病毒中。Generx®是通過(guò)Angionetic優(yōu)化的心臟導(dǎo)管技術(shù)輸送到心臟,通過(guò)柯薩基腺病毒受體與心臟細(xì)胞結(jié)合,并用FGF-4基因轉(zhuǎn)染細(xì)胞。
Adenylatecyclase gene therapy(研發(fā)代碼RT-100)是一種編碼人腺苷酸環(huán)酶-6(AC6)的腺病毒-5基因療法,在心導(dǎo)管插入術(shù)時(shí)將其直接注入心臟動(dòng)脈,通過(guò)改良的腺病毒載體將AC6基因傳遞至人心肌細(xì)胞中,以達(dá)到治療充血性心力衰竭的目的。臨床I/II期試驗(yàn)證明RT-100可以安全有效地將AC6直接傳遞到心肌細(xì)胞。RT-100可停止和逆充血性心力衰竭(CHF)誘導(dǎo)的心臟重塑,使其更有效地泵血。2019年6月,公司出于產(chǎn)品戰(zhàn)略調(diào)整,撤回了在美國(guó)申請(qǐng)的心臟衰竭的III期臨床試驗(yàn)(NCT03360448),未來(lái)進(jìn)一步研發(fā)計(jì)劃尚未可知。
眼部疾病
遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良(Inherited retinal dystrophy,IRD)是一類(lèi)罕見(jiàn)的眼科疾病,包括多個(gè)細(xì)分適應(yīng)癥,如無(wú)脈絡(luò)膜癥、視網(wǎng)膜色素變性、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)等等?;颊哂捎谶z傳基因缺陷導(dǎo)致視網(wǎng)膜的進(jìn)行性退化,在人生的早期或中期就開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆視力喪失。目前,超過(guò)200個(gè)基因的缺陷與常見(jiàn)的IRD相關(guān)??紤]到IRD大多數(shù)致病基因突變已經(jīng)被確認(rèn),而且眼部在一定程度上屬于“免疫赦免”部位,可以認(rèn)為IRD是利用基因療法治療的理想疾病領(lǐng)域。
Voretigene neparvovec-rzyl(商品名Luxturna®)是一款用于IRD的基因療法,由羅氏旗下的SparkTherapeutics研發(fā),早于2017年首次獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。Luxturna®是一種視網(wǎng)膜下注射用混懸液,含轉(zhuǎn)染人RPE65基因的活的非復(fù)制型2型腺相關(guān)病毒,用于治療雙等位基因RPE65突變?cè)斐傻囊暳适RD。
ND4 gene therapy(研發(fā)代碼GS010)為GenSight Biologics研發(fā)的用于治療Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮的基因療法,正處于臨床III期研究階段。早在2011年和2013年,GS010分別被美國(guó)FDA和歐洲EMA認(rèn)證為治療Leber氏遺傳性視神經(jīng)萎縮的孤兒藥。
目前,GS010共開(kāi)展三個(gè)臨床III期試驗(yàn),其中,NCT02652767和NCT02652780分別評(píng)價(jià)其治療由于ND4突變引起LHON發(fā)病6個(gè)月以下和7個(gè)月至1年的視力喪失的療效研究,臨床數(shù)據(jù)均顯示其未能達(dá)到主要終點(diǎn)[1, 2]。另一項(xiàng)臨床III期試驗(yàn)(NCT03293524)評(píng)估其治療由ND4突變引起LHON患者喪失視力持續(xù)1年的療效,目前顯示招募完成,其臨床效果仍有待確定。
Timrepigeneemparvovec(研發(fā)代碼NSR-REP1)由Nightstar Therapeutics(后被Biogen收購(gòu))研發(fā),是一種表達(dá)REP1的重組人互補(bǔ)DNA(cDNA)的AAV2病毒制品。該品種通過(guò)手術(shù)注射到視網(wǎng)膜下腔,用于治療視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)發(fā)育不良,即無(wú)脈絡(luò)膜癥(CHM),目前處于臨床III期研究階段。2015年,該藥分別被美國(guó)FDA和歐盟EMA認(rèn)證為治療視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)發(fā)育不良的孤兒藥。
臨床I/II期試驗(yàn)結(jié)果表明:通過(guò)靶向視網(wǎng)膜下注射N(xiāo)SR-REP1的第24個(gè)月,有超過(guò)90%的患者保持視力而不是BCVA自然下降;在一部分中度至重度視力喪失的接受治療的患者中,有21%的受試者從基線(xiàn)起視力獲得了至少15個(gè)ETDRS字母提高,而未接受治療組的患者僅為1%。
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
1)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良
腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Leukodystrophy)又稱(chēng)腦白質(zhì)病,是一組進(jìn)行性遺傳性神經(jīng)鞘磷脂代謝性疾患,主要侵犯髓鞘代謝,導(dǎo)致髓鞘退化或畸形。這組疾患包括球形細(xì)胞樣腦白質(zhì)病、異染性腦白質(zhì)?。∕etachromatic leukodystrophy,MLD)、腎上腺腦白質(zhì)?。ˋdrenalleukodystrophy,ALD)、Pelizaeus-Merzbacher病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)海綿樣變性及Alexander病等。
Elivaldogenetavalentivec(商品名Lenti-D®)是由Bluebird bio和INSERM聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種用于X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)的基因療法,目前處于治療ALD的臨床II/III期試驗(yàn)階段。2012年,Lenti-D®被美國(guó)FDA和歐盟EMA認(rèn)證為治療ALD的孤兒藥。2018年5月,Lenti-D®被美國(guó)FDA認(rèn)證為治療ALD的突破性療法。
GSK-2696274(研發(fā)代碼OTL-200)是一種體外干細(xì)胞基因療法,可利用慢病毒載體將芳香基硫酸酯酶A(ARSA)基因轉(zhuǎn)染到患者自體CD34+造血干細(xì)胞中。該療法目前已向歐洲EMA提交上市注冊(cè)申請(qǐng)(Preregistration)用于治療MLD。2007年,此療法被歐盟獲EMA認(rèn)證為治療MLD的孤兒藥,同時(shí)臨床II期試驗(yàn)(NCT03392987)仍在進(jìn)行中。該品種初由葛蘭素史克(GSK)、Fondazione Telethon和Ospedale San Raffaele共同開(kāi)發(fā),2019年4月12日,GSK宣布將其轉(zhuǎn)讓給Orchard Therapeutics。
2)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變
糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DPN)是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一,多發(fā)生于下肢的神經(jīng)部位。糖尿病患者體內(nèi)異常高的葡萄糖水平往往是有害的,可導(dǎo)致微血管受損,從而無(wú)法提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)到達(dá)神經(jīng)細(xì)胞,故進(jìn)一步使得后者受損。目前,臨床上尚無(wú)有效的治療藥物和方法,通過(guò)嚴(yán)格的飲食維持較低血糖水平可能是減少發(fā)病率的少有已知方案。
Donaperminogeneseltoplasmid(研發(fā)代碼:VM202)是一種血管生成基因療法產(chǎn)品,包含了人源肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)基因的質(zhì)粒,可通過(guò)在體內(nèi)表達(dá)HGF蛋白來(lái)激活各種信號(hào)通路,從而誘導(dǎo)新生血管形成,并作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子引起新的微血管形成和神經(jīng)元再生。目前在韓國(guó)處于臨床III期,用于治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DPN)。之前針對(duì)DPN的II期臨床研究結(jié)果已表明,VM202有減輕DPN患者疼痛程度的能力。
此外,VM202還處于治療糖尿病腎病的臨床II期研究以及肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)的臨床I/II期研究。臨床I/II期試驗(yàn)結(jié)果顯示,接受64 mg VM202治療的17位ALS患者,對(duì)VM202耐受性良好,沒(méi)有報(bào)告與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)。常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是注射部位的(不良)反應(yīng)。
代謝系統(tǒng)疾病
黏多糖貯積癥(Mucopolysacchardosis,MPS),是因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代謝障礙。其特征是過(guò)多的寡聚糖堆積與排泄,屬于溶酶體疾病。臨床上將MPS分為八種類(lèi)型,MPS I-H、MPS I-S、MPS I-HS、MPS II、MPS III、MPS IV、MPS VI、MPSVII[3]。其中,第三型黏多糖貯積癥MPS IIIA由磺氨基葡糖硫酸胺酶(SGSH)基因突變引起,該基因參與產(chǎn)生長(zhǎng)鏈糖分子分解和處理所必需的酶。目前,MPS在臨床上無(wú)治療,只有對(duì)癥和支持療法。因酶缺陷的類(lèi)型不同,預(yù)后不一。目前獲批治療MPS的藥物全部為相關(guān)缺失酶的補(bǔ)充劑或替代劑。
Olenasufligenerelduparvovec是Lysogene開(kāi)發(fā)的一種基于AAV的血清型10(rAAVrh10)的基因療法,攜帶了人SGSH基因,目前處于臨床II/III期。該療法分別于2014年和2015年獲歐盟EMA和美國(guó)FDA認(rèn)證為治療MPS III的孤兒藥。該療法可提供SGSH基因的功能性拷貝,并允許大腦分泌缺失的酶。目前正在進(jìn)行的臨床II/III期試驗(yàn)將在美國(guó)和歐洲的8個(gè)試驗(yàn)中心招募20名患者,旨在評(píng)估一次性給藥Olenasufligenerelduparvovec的有效性,并顯示MPSIIIA患者的神經(jīng)發(fā)育狀態(tài)的改善或穩(wěn)定情況。
實(shí)體瘤
與其他疾病領(lǐng)域一樣,基因治療技術(shù)用于治療癌癥正在迎來(lái)高潮,可以說(shuō)“我們正在進(jìn)入一個(gè)基因治療和病毒治療的黃金時(shí)代”。目前已有多款抗腫瘤的基因治療產(chǎn)品上市,如CAR-T產(chǎn)品Kymriah®和Yescarta®,主要用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療。
Canerpaturev由Ms Science、名古屋大學(xué)、Takara Bio與猶他大學(xué)和百時(shí)美施貴寶合作開(kāi)發(fā),是一種溶瘤、減毒、自發(fā)突變的單純皰疹病毒1型(HSV1)。目前,該藥物已被提交BLA申請(qǐng),用于治療惡性黑色素瘤,另外,針對(duì)胰腺癌的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā),該藥物仍處于臨床I期試驗(yàn)階段。
Pelareorep(商品名Reolysin®)是基于天然3型呼腸弧病毒開(kāi)發(fā)而來(lái)的溶瘤病毒,可選擇性靶向RAS信號(hào)通路活化的癌細(xì)胞,并在癌細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制,從而誘導(dǎo)由NK細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答。
Reolysin®目前正處于治療頭頸部腫瘤的臨床III期,治療乳腺癌、腦癌等多種實(shí)體瘤的臨床II期,治療膠質(zhì)瘤的臨床I/II期和治療多發(fā)性骨髓瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床I期試驗(yàn)階段。2015年,Reolysin®被EMA和FDA認(rèn)證為治療多個(gè)實(shí)體瘤(如輸卵管癌和腹膜癌等)的孤兒藥,并于2017年,F(xiàn)DA將其列入治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的快速審批名單。
Reolysin®初由Oncolytics Biotech開(kāi)發(fā),后由阿諾醫(yī)藥獲得該藥在中國(guó)(包括港澳地區(qū))、新加坡和韓國(guó)的特有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2019年3月21日,阿諾醫(yī)藥獲得NMPA頒發(fā)的臨床試驗(yàn)批件,將在中國(guó)開(kāi)展Pelareorep聯(lián)合紫杉醇治療晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)。針對(duì)ER+PR+/HER2-乳腺癌患者的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,Pelareorep與紫杉醇聯(lián)用組和對(duì)照組的乳腺癌患者的總生存率分別為21.8個(gè)月和10.8個(gè)月。
此外,還有多個(gè)溶瘤病毒品種處于臨床研發(fā)階段,開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥涉及各類(lèi)實(shí)體瘤,包括腦膠質(zhì)瘤、卵巢癌、直腸癌等。
結(jié)語(yǔ)
目前來(lái)看,基因治療的臨床應(yīng)用具有劃時(shí)代的意義,在部分適應(yīng)癥上,特別是單基因遺傳病、實(shí)體瘤、血液腫瘤等,基因治療比傳統(tǒng)的治療方案有明顯優(yōu)勢(shì)。
隨著全球基因治療臨床在研項(xiàng)目的不斷推進(jìn),近年已有幾款基因治療產(chǎn)品成功上市,并取得了非常好的臨床治療效果。綜合來(lái)看,全球基因治療行業(yè)已經(jīng)逐步跨入成長(zhǎng)期,有望于未來(lái)幾年迎來(lái)爆發(fā)增長(zhǎng)。
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