研究揭示非小細胞肺癌潛在治療新靶點
近日，北京協(xié)和醫(yī)院胸外科主任李單青團隊與中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院陳長昊團隊在國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上以原創(chuàng)性論著形式發(fā)表了關于非小細胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移機制的研究進展。該研究揭示了類泛素化修飾介導細胞外囊泡包裝環(huán)狀RNA——circTLCD4-RWDD3促非小細胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的分子機制，提示circTLCD4-RWDD3可能是非小細胞肺癌的潛在治療靶點。
肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因，也是全球第二大常見的惡性腫瘤，約85%的肺癌類型是非小細胞肺癌。淋巴轉(zhuǎn)移是非小細胞肺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑之一，也是導致患者預后不佳的主要原因。
目前研究普遍認為，淋巴管新生是介導腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的關鍵步驟。腫瘤細胞與淋巴管之間需要通過多種信號分子傳遞信息，才能刺激淋巴管生成。細胞外囊泡是一種內(nèi)源性納米級膜顆粒，可運輸分子貨物，介導細胞間通訊，促進腫瘤淋巴管生成。
然而，非小細胞肺癌的淋巴轉(zhuǎn)移和淋巴管新生的具體調(diào)控機制尚不清晰。鑒于此，研究團隊通過高通量測序錨定了與非小細胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移顯著正相關的環(huán)狀RNA——circTLCD4-RWDD3，證實circTLCD4-RWDD3在淋巴轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌來源的細胞外囊泡中顯著富集。多中心隊列結(jié)果驗證了研究團隊的預設，circTLCD4-RWDD3與非小細胞肺癌患者的淋巴轉(zhuǎn)移和不良預后顯著相關。通過體內(nèi)外功能實驗，研究團隊證實了circTLCD4-RWDD3可誘導非小細胞肺癌的淋巴管新生，進而促進癌癥細胞的淋巴轉(zhuǎn)移。
研究團隊從分子機制層面闡明了circTLCD4-RWDD3促進非小細胞肺癌淋巴管新生及淋巴轉(zhuǎn)移的機理。circTLCD4-RWDD3能與hnRNPA2B1直接結(jié)合，并通過上調(diào)UBC9表達介導hnRNPA2B1的K108殘基發(fā)生類泛素化修飾。類泛素化修飾的hnRNPA2B1被ALIX的SUMO相互作用基序識別，激活ALIX進而募集ESCRT-III，從而促進circTLCD4-RWDD3在非小細胞肺癌來源的細胞外囊泡中的包裝富集。細胞外囊泡包裝的circTLCD4-RWDD3被淋巴內(nèi)皮細胞攝取，并激活淋巴管新生的始動因子PROX1的轉(zhuǎn)錄而促進其表達，從而導致非小細胞肺癌的淋巴管新生和淋巴轉(zhuǎn)移。
circTLCD4-RWDD3促進非小細胞肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的潛在機制示意圖（受訪者供圖）
在小鼠足墊-腘窩淋巴轉(zhuǎn)移模型中，研究團隊通過突變hnRNPA2B1的K108殘基或ALIX中的SUMO相互作用基序，阻斷了細胞外囊泡介導的circTLCD4-RWDD3遞送，進而抑制非小細胞肺癌的淋巴管新生和淋巴轉(zhuǎn)移。這一結(jié)果提示，該靶點有望成為非小細胞肺癌的潛在治療靶點。
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